Воздействие опиоидов на основные виды опиоидных рецепторов

ОПИОИД	ТИП ОПИОИДНОГО РЕЦЕПТОРА
	μ		Σ	δ
МОРФИН	Ag	Ag	-
ФЕНТАНИЛ	Ag	Ag	-
АЛФЕНТАНИЛ (РАПИФЕН)	Ag	Ag	-
ПЕНТАЗОЦИН (ФОРТРАЛ)	Ant	PAg	-,Ag	Ag
БУПРЕНОРФИН	pAg	?	-
НИКОМОРФИН (ВИЛАН)	Ag	Ag	-
МЕТАДОН	Ag	Ag	-
ТРАМАЛ	Ag	Ag	-
НАЛОКСОН (НАРКАН)	Ant	Ant	Ant	Ant
НАЛБУФИН (НУБАИН)	Ant	PAg	Ag,-	Ag
ЭНКЕФАЛИНЫ	Ag	-	-	Ag
ЭНДОРФИНЫ	Ag	Ag	-	Ag

Ag- агонист, pAg- частичный агонист, Ant- антагонист

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ОПИОИДОВ.

Хотя тип рецептора и определяет клинические эффекты опиоидов, но существенное влияние на мю-агонисты оказывают фармакокинетические и фармакодинамические факторы. Начальное распределение опиоидов в ЦНС в первую очередь зависит от : - степени ионизации препарата; -от жирорастворимости неионизированной фракции.

Препараты с плохой растворимостью в липидах (морфин) достигают рецепторов намного медленнее, чем высокожирорастворимые (фентанил), поэтому нерастворимые и плохорастворимые в жирах препараты имеют медленное начало действия. Также для них характерно то, что их концентрация в ЦНС снижается медленно вследствие особенностей их элиминации из организма посредством метаболизма и экскреции. Т.е. нежирорастворимые препараты имеют замедленное начало действия и пролонгированный эффект. В противоположность – жирорастворимые опиоиды с коротким распределительным временем действуют быстро (начало д-я короткое), т.к. препарат быстро достигает ЦНС, проходя вдоль высокого начального концентрационного градиента кровь-мозг. Длительность их действия на ЦНС мала вследствие уменьшения концентрации в ЦНС и крови из-за быстрого перераспределения к другим тканям, богатым сосудами. Однако при применении высоких доз жирорастворимых опиоидов, их концентрация в ЦНС (крови), а, следовательно, клинический эффект, связаны с элиминацией препарата (Т½ В).

Вообще обычно:

1.Длительность эффекта на ЦНС соотносима с Т½ А (периодом полураспределения);

2.Длительность действия препарата в организме и связанные с ним эффекты соотносимы с Т½В (периодом полувыведения).

Важно также то, что во время общей анестезии, вызывающей депрессию печеночного кровотока и некоторое нарушение печеночного клиренса, может иметь место нарушение печеночной экскреции опиоидов. На клиническое действие влияет наличие метаболитов опиоидов: активные из них - морфин–6глюкуронид (в н.у. быстро экскретируется с мочой (является водорастворимым), но может накапливаться в значительных количествах у больных с почечной недостаточностью, и это может привести к пролонгированию их действия). Наиболее высокий процент накопления после орального применения.

N.B. !!! Способность препарата (опиоида) диффундировать к рецепторам ропорциональна его растворимости в липидах и концентрационному градиенту неионизированной и связанной форм молекул.

Ведущие факторы при движении молекул препарата из крови в ткани:

а) концентрационный градиент

б) тканевая растворимость (коэффициент растворимости кровь/ткань)

! Данные имеют ведущее значение при быстром в/в введении (при медленном в/в введении ведущее значение приобретают физико-химические свойства препарата). Неионизированная форма преимущественно жирорастворима, а ионизированная водорастворима. Так, что рКа – фактор, определяющий активность опиоидов. РКа опиоидов варьирует с 6,5 для альфентанила (слабая кислота) до более чем 9,0 для метадона (сильное основание). 89% альфентанила – неионизированы и только 1% метадона также неионизирован при рН 7,4.

Связь с белками плазмы обычно повышается при повышении рН плазмы. Чем более молекула липофильна, тем менее она будет связываться с крупными белками плазмы. В основном, большинство опиоидов липофильны (в связи с липофильностью их неионизированной формы), исключая морфин и гидроморфин, которые гидрофильны, всвязи с чем уравновешивание через биологические мембраны происходит очень медленно.