Налоксон (наркан)

Применение: купирование наркотической депрессии, спазма сфинктера Одди, приём при передозировке кофеина, клонидина, декстраметофана, профилактика и лечение побочных эффектов, вызываемых опиоидами.

Дозы: при передозировке: в/в, в/м, п/к – 0,1 – 2 мг.(дети- 10 – 100мкг/кг),дробно, интервалы между введениями 2 – 3 мин. Максимальная доза – 10мг. (эффективнее вводить инфузионно 5 – 15 мкг/кг/час, титрованно).

Профилактика побочных эффектов опиоидов – в/в, в/м, п/к – 0,1 – 0,8мг.

Элиминация – печень.

Форма выпуска: 0,4 мг/мл, 1мг/мл, 0,02мг/мл (дети).

Хранение – при комнатной температуре.

Фармакология: Чистый антагонист опиоидов, конкурентно заменяет агонисты опиатов в мю-, сигма-, и каппа – рецепторах. Возможно применение у больных с септическим и кардиогенным шоком (блокада эндогенных эндорфинов). Не вызывает физическую зависимость.

Начало действия: в/в – 1 –2 мин, в/м и п/к – 2 –5 мин.

Пик эффекта: в/в, в/м, п/к – 5 –15 мин.

Длительность действия: 1-4 часа при в/в, п/к и в/м введении.

Токсичность: Снижает анальгезию, повышает активность симпатических нервов (тахикардия, гипертензия, аритмия, отек легких). При быстром в/в введении возможны тошнота, рвота, потливость. Если нет надёжного в/в доступа, - можно развести 1:1 с физ. раствором и вводить через эндотрахеальную трубку (быстро абсорбируется). С осторожностью применять у наркоманов (возможен абстинентный синдром).

НАЛТРЕКСОН: в отличие от налоксона, эффективен при приёме внутрь, оказывает выраженное антагонистическое в отношении опиоидов действие на протяжении 24ч.

Форма выпуска: таблетки 50мг. Применяют для лечения морфинистов.

Типы опиатной рецепции:

РЕЦЕПТОР	АГОНИСТ	ЭФФЕКТ (при стимуляции)	АНТАГОНИСТ
μ	Β – эндорфин Мет-энкефалин Морфина гидрохлорид	Центральная и спинальная анальгезия, сопровождающаяся респираторной депрессией, брадикардией, запором, каталепсией	Налоксон Налорфин Налтрексон Налбуфин
δ	Лей–энкефалин (деларгин), налорфин	Стимуляция системных стресс – лимитирующих механизмов без анальгезии, сопровождается тахикардией, тахипноэ, мидриазом, тошнотой, дисфагией, галлюцинациями	Налоксон
κ	Пентозацин Динорфин Морфина гидрохлорид Фентанил Налбурфин	Спинальная анальгезия и седация, сопровождающаяся дисфагией, миозом, каппа – рецепторы активизируются при геморрагическом шоке	Налоксон
σ	Налорфин Пентозацин Энкефалины	Спинальная стресс – индуцированная анальгезия, сопровождающаяся регионарной депрессией и гипертензией. Сигма – рецепторная стимуляция участвует в гипотензивных механизмах септического и геморрагического шока	Налоксон Леваллорфан
ξ	-	При акупунктуре и выраженном стрессе.	-

ТОРАДОЛ (кетанов, кеторолак) - не опиоид (нестероидный противовоспалительный препарат)

Показания: анальгезия.

Ударные дозы: в/м либо в/в медленно 30 – 60 мг (0,5 – 1 мг/кг);

Поддерживающие дозы: в/в. в/м – 15 – 30 мг (0.25 – 0,5 мг/кг) каждые шесть часов.

Максимальная общая доза – 150 мг (парентерально) – в первые сутки, 120мг – последующие сутки.

Максимальная доза per os: 40 мг/сут. При в/в введении необходимо вводить медленно, на разведении в течение 15 – 20 сек. ( уменьшение риска флебитов)

Элиминация: печень, почки.

Форма выпуска: 15 и 30 мг/мл, таблетки по 10 мг.

Хранение: при комнатной температуре, защита от света.

Фармакология: Относится к НПВП, обладает анальгетическим, противовоспалительным, антипиретическим свойством. Угнетает синтез простагландинов (периферическое действие). Анальгетическая мощность кетанова 30 мг при в/м введении аналогична дозе морфина – 9 мг, без его побочных эффектов. Per os: 10 – 20 мг эквивалентно аспирину в дозе 650 мг (либо ацетаминофену в дозе – 600 мг, или кодеину в дозе – 60 мг.). В отличие от опиоидов, не угнетает МАК газовых анестетиков. В клинических дозах не изменяет гемодинамику. Угнетает агрегацию тромбоцитов и удлиняет длительность кровотечения. Однако функция тромбоцитов восстанавливается через 36 – 48 часов после приема. Кетанов не уменьшает общего количества тромбоцитов и не изменяет протромбиновое время.

Особенности: в отличие от опиоидов, не угнетает функцию дыхания, не снижает моторику ЖКТ, не вызывает психомоторных эффектов и привыкания.

Побочные эффекты: 1).приём в дозах до 120г/сут. может привести к развитию кровоточащей язвы желудка (в период от 38-го до 248-го дня после начала лечения им)

2).увеличивает время кровотечения,

3).небольшое нефротоксическое действие

БУПРЕНОРФИН (Бупренекс)

частичный агонист, производное тебаина.

Фармакокинетика – высокая липидофильность, 96% связывается с белками сыворотки, но диссоциация с μ-рецепторами замедлена, поэтому продолжительность действия не совпадает с Т ½ β (= 3-5час.)

Фармакологическое действие – при в/в введении 0.3мг. эквивалентны 10мг. морфина. На μ-рецепторы он действует как частичный агонист, но его аффинитет к ним в 50 раз сильнее, чем у морфина.

Побочные эффекты – седация, сонливость, тошнота, рвота, угнетение дыхания (длительная, снимается только высокими дозами налоксона), на ССС оказывает подобное морфину действие.

Использование в клинике – в/м или в/в по 0.3мг. каждые 6час. (эффективно снимаются выраженные и тяжелые боли в послеоперационном периоде, болевой синдром при инфаркте, раке, почечной колике).В Европе выпускают для сублингвального применения (0.4-0.8мг.), обеспечивает хорошую послеоперационную анальгезию.Эпидурально – при кесаревом сечении, при ортопедических операциях. Форма выпуска – раствор 0.3мг/мл.

СТАДОЛ (буторфанол) – синтетический смешанный агонист-антагонист морфинового ряда. Агонистическое его действие выражено в 20 раз, антагонистическое – в 10-30 раз сильнее, чем у пентазоцина.

Фармакокинетика; быстро и полностью абсорбируется после внутримышечного введения. Уже спустя 5мин. распределяется ½ введенного препарата. Окончательное Т½ (время полураспределения) = 160мин. В процессе метаболизма образуются два неактивных метаболита – гидрокси- и нор- буторфанол. 25% дозы выделяется почками и 85% связывается с белками плазмы. Энтеральное введение неэффективно из-за метаболизма в печени.

Фармакология: слабый -антагонист, к-агонист (выраженная анальгезия), слабый -агонист (дисфория). Анальгетическая активность в 3-5 раз сильнее, чем у морфина. Вызывает седацию и диафорез, может подавлять дыхание, подобно пентазоцину, повышает общее АД, давление в легочной артерии и ЧСС. Влияние его на желчные пути выражено слабее, чем у -агонистов. Обезболивающее действие-агонистов может оказаться малоэффективным, если перед этим пациент получал буторфанол. Он не устраняет депрессию дыхания, как это происходит при назначении налбуфина, но другие побочные реакции на -агонисты (зуд) после парэнтерального введения стадола исчезают.

Показания: выраженные или сильные боли. В/м вводить в дозах 1-2мг., а в/в – по 0.5-2мг. Каждые 3-4часа Форма выпуска: только для парэнтерального применения в р-ре с концентрацией 1 или 2мг/мл. Хорош для эпидуральной анестезии, в частности при кесаревом сечении (2мг/10мл. нормального солевого раствора без консервантов). Эпидуральное введение дает также и седативный эффект, особенно в повышенных дозировках.

МЕТАДОН (ДОЛЬФИН)

– синтезирован еще во время Второй Мировой Войны немецкими фармацевтами.

Фармакокинетика: хорошо всасывается при энтеральном применении, в плазме обнаруживается через 30мин. после приема, апик его концентрации наступает через 4часа. Признаки анальгезии появляются через 30-60мин. после проглатывания, достаточная концентрация в крови после п/к введения достигается через 10мин., а пик концентрации в мозгу – через 1-2часа.

Биотрансформация – в печени, неактивные метаболиты выводятся с мочой и желчью. Прочно связывается сбелками крови и тканей, поэтому при повторных назначениях может накапливаться в тканях, постепенное высвобождение его оттуда поддерживает его содержание в крови и объясняет замедленный клиренс препарата. Т1/2 (полувыведение) после однократного в/в введения = 14часов, а ½ дозы выводится уже за 55ч. по мере истощения тканевых запасов препарата. При систем. приеме метадона Т1/2 = 22часа.

Фармакологическое действие: как у морфина. Продолжительность анальгезии не превышает 4-5часов, при повторных приемах наблюдается кумулятивный эффект. При длительном применении энтерально последующие дозы препарата надо снижать или увеличивать интервалы между приемами. Действенность энтер. применения к парэнтер. соотносится как 1:2.

Применение и фарм. эффекты: отличный анальгетик, наиболее пригоден для устранения хронических болей.

Форма выпуска: таблетки по 5 и 10мг., раствор (10мл. в чайной ложке), р-ры для иньекций (10мг/мл).

КЛАССИФИКАЦИЯ ОПИОИДОВ ПО ИХ АКТИВНОСТИ:

АГОНИСТЫ	АГОНИСТ-АНТАГОНИСТЫ	АНТАГОНИСТЫ
Фенантреновые алкалоиды: Морфин Кодеин Тебаин Полусинтетические опиоиды: Диацетилморфин (героин) Гидрокодон Гидроморфон Оксикодон Оксиморфон Синтетические опиоиды: Производные фенилпиперидина: Меперидин Фентанил Суфентанил Алфентанил Производные морфинана: Леворфанол Производные пропиоанилида: Метадон Пропоксифен	Полусинтетические опиоиды: Бупренорфин Налбуфин Синтетические опиоиды: Бензоморфановые производные: Пентазоцин Производные морфинана: Буторфанол Дезоцин	Налоксон Налтрексон

КЛАССИФИКАЦИЯ ЭНДОГЕННЫХ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ:

ГРУППА	ПРЕДШЕСТВЕННИК	АНАТОМИЧЕСКАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ
Энкефалины Лей-энкефалин Мет-энкефалин	Проэнкефалин А	Миндалевидное тело Гипоталамус – гипофиз Периакведуктальное серое вещество Ростовентральный продолговатый мозг Пластины Рекседа I, II, V, X ЖКТ Симпатическая нервная система Мозговой слой надпочечников
-Эндорфин	Проопиомеланокортин	Дугообразное ядро основания гипоталамуса Гипофиз Ядро одиночного тракта Периакведуктальное серое вещество Голубоватое место
Динорфины Динорфин -неоэндорфин	Продинорфин	Распределение такое же, как и у энкефалинов

КЛАССИФИКАЦИЯ ТИПОВ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ ДЕЙСТВИЕ:

Типы рецепторов	Прототипы		Предполагаемое действие
	Эндогенные	Экзогенные
1 (мю-1) 2 (мю-2)  (дельта) к (каппа)  (эпсилон)  (сигма)	-эндорфин -эндорфин энкефалин динорфин -эндорфин ----------------	морфин морфин ------------ кетоциклазоцин ------------ N-аллилнорметазоцин	супраспинальная анальгезия угнетение дыхания, влияние на ССС и моторику ЖКТ спинальная анальгезия спинальная анальгезия, седация гормоны психотомиметические реакции дисфория

Анальгезические эквиваленты опиоидов

Опиоиды	Пути введения	Эквианальгезические дозы
Морфин	Парентерально Энтерально	10мг. 30мг.
Кодеин	Парентерально Энтерально	130мг. 200мг.
Оксикодон	Парентерально Энтерально	15мг. 30мг.
Леворфанол	Парентерально Энтерально	2мг. 4мг.
Гидроморфон	Парентерально Энтерально	1.5мг 7.5мг
Меперидин	Парентерально Энтерально	75мг 300мг
Метадон	Парентерально Энтерально	10мг 20мг
Фентанил	Парентерально Энтерально	100мкг не выпускается

Гипнотическое действие опиоидов (в порядке снижения активности)

Диацетилморфин = гидроморфон

Меперидин = налбуфин = пентазоцин

Морфин

Метадон

Кодеин

Фентанил

Противокашлевое действие опиоидов (в порядке снижения активности)

Диацетилморфин = фентанил = гидроморфон = гидрокодон

Метадон

Кодеин

Морфин

Леворфанол

Меперидин = пентазоцин

Потенциал наркотической зависимости опиоидов (в порядке снижения активности)

Диацетилморфин = оксиморфон

Фентанил = метадон

Леворфанол = морфин

Меперидин

Кодеин

Налбуфин = пентазоцин

Классификация опиоидов

	Агонисты	Агонисты / антагонисты	Антагонисты
I. Phenanthrene alkaloids of opium (фенантрены)
	Codeine		Methylnaltrexolone
	Morphine (является пятикольцевым фенантреном)
	Papaveretum (отн. к бензиллизохинолонам, совместно с носколином)
	Thebaine (тебаин)	Buprenorphine
II. Semisynthetic alkaloids (полусинтетики)
	Diamorphine, hydrochloride (диацетилморфин- heroin / героин)
	Dihydrocodeine (гидрокодон)
	Dihydromorphinone (гидроморфон)
	Oxycodone (оксикодон)
	Oxymorphone (оксиморфон)	Nalbuphine	Naloxone
III. Synthetic agents (синтетические опиоиды)
	A. Morphinans –морфинаны (производные морфина- четырехкольцовые)
	A.1. Levorphanol (леворфанол)	A.2. Butorphanol (буторфинол)
		A.3.
III.B. Benzomorphinans (бензоморфинаны- бензоморфановые производные) (трехкольцевые)
		Meptazinol
		Pentazocine (пентазоцин)
III. C. Phenylpiperidine derivatives (производные фенилпиперидина) (двухкольцевые)
	Alfentanil
	Fentanyl
	Pethidine
	Phenoperidine
	Remifentanil
	Sufentanil
	Tramadol
III.D. Diphenylheptane derivatives (дифенилгептановые производные)
	Dipipanone
	Dextromoramide
	Methadone (метадон)
	Piritramide (пиритрамид)
	Propoxyphene (пропоксифен)

Пример: Алкалоидами опиума из класса бензилизохинолонов является:

папаверин (вазодилататор) носкапин

не обладающие морфиноподобным действием

Полусинтетики получают модифицируя молекулярную структуру функциональных групп.

Синтетические опиоиды возникает при прогрессирующем сокращении числа сливающихся колец молекулы морфина (морфин является пятикольцовым фенантреном, фентанил- является двухкольцовым фенилпипередином).

27