2. Иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов:

• Активация резидентных макрофагов печени (клетки Купфера,

эндотелиоциты печеночного синусоида) и индукция специфи-

фического Ти /или В-иммунного ответа;

- активация цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ-CD8+) и Тгзт СD4+лимфоцитов, в результате которой происходит уничтожение гепатоцитов, содержащих вирусные антигенные детер- мпнмн гы;

• активация гуморального иммунного ответа с синтезом специ­фических антител (М- и G-классов), опосредующих компле- ментзависимый лизис иммунных комплексов или антителоза- нисимую клеточную цитотоксичность.

3. Индукция апоптоза гепатоцитов:

• цитотоксические лимфоциты вызывают апоптоз инфициро­ванных клеток (через присоединение к Fas-рецепторам ин­фицированных гепатоцитов, которые экспрессируются при заражении);

• активация апоптоза вирусными белками, образующимися при репликации вирусов (Х-белок вируса гепатита В и соге-белок вируса гепатита С);

• повышение чувствительности инфицированных гепатоцитов к цитокинам (например, ФНО-а), секретируемым иммуноком- петентными клетками в ходе специфических эффекторных (L1,TJI-CD8+, T_rar-CD4+, нормальные киллеры) иммунных или аутоиммунных реакций.

4. Аутоиммунный механизм: при воздействии патогенных фак­торов гепатоцит приобретает новые антигенные детерминанты и становится аутоантигеном. Вирус, повреждая мембрану гепатоци- та, высвобождает мембранный липопротеин, входящий в структу­ру специфического печеночного антигена. В ряде случаев может иметь место генетический дефект иммунной системы («слабость»

Т-супрессоров). Недостаток супрессоров усиливает выработку ан­тител и образование иммунных комплексов, что вызывает ауто­иммунные поражения, сопровождающиеся гибелью гепатоцитов и вовлечением в патологический процесс других органов и си­стем (образуются аутоантитела IgM и G — маркеры аутоиммунно­го гепатита). Возможно, в развитии аутоиммунных поражений не последнюю роль играет существование молекулярной мимикрии между АГ вируса и эпитопами клеток хозяина, что вызывает сен сибилизацию лимфоцитов к липопротеину печеночных мембран, митохондриальным и другим аутоантигенам.

Кроме того, в патогенезе вирусного поражения необходимо учитывать взаимоотношения факторов хозяина и вируса. Факторы хозяина (генетические, возраст, исходное состояние противовирус­ного иммунитета) определяют тот или иной ответ на инфекцию, возможность элиминации или персистенции вируса, характер им­мунного ответа.

Механизм повреждения гепатоцитов токсическими агентами. Ток­сические агенты могут оказывать прямое повреждающее действие на печень, в результате чего развиваются дистрофические изменения вплоть до необратимого некроза (яд бледной поганки). Ряд ксено­биотиков сами не вызывают некроза гепатоцитов, но в организме могут подвергаться биотрансформации с образованием метаболи­тов, оказывающих повреждающий эффект (тетрациклин, салици- латы, этанол). Так, основным метаболитом этанола является аце- тальдегид (85% этанола превращается в ацетальдегид под влиянием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы).

Ацетальдегид — химически активная молекула, способная свя­зываться с альбумином, гемоглобином, тубулином, актином и др., формируя таким образом соединения, которые способны сохра­няться в ткани печени длительный период даже после завершения метаболизма этанола. Связь ацетальдегида с белками цитоскелета может приводить к необратимым клеточным повреждениям, нару­шая секрецию белка и способствуя формированию баллонной дис­трофии гепатоцитов (задержка белков и воды).

Кроме того, в механизме повреждения гепатоцитов под влияни­ем этанола выделяют следующие основные эффекты:

1. Усиление перекисного окисления липидов вызывает поврежде­ние клеточных мембран, приводящее к повышению их проницае­мости и как следствие нарушению трансмембранного транспорта, клеточных рецепторов, мембраносвязанных ферментов.

2. Нарушение функции митохондрий (хроническое употрсОлг иие алкоголя снижает активность митохондриальных ферментом, возникает разобщение окисления и фосфорилиронания, что со ировождается снижением синтеза АТФ).

3. Подавление репарации ДНК в клетках и активация анон има

4. Активация системы комплемента и стимуляция продукции супероксида нейтрофилами и т.д.

В ряде случаев играют роль иммунные механизмы, которые включаются в том случае, если лекарства или метаболиты, высту пая в качестве гаптенов, превращают белки гепатоцита в иммуно­гены.

Основные заболевания печени — гепатиты и циррозы.