18.2.1. Этиология и патогенез желтухи

Желтуха (icterus) — симптомокомплекс, характеризующийся жел­той окраской кожи, склер, более глубоко расположенных тканей и

сопровождающийся повышенной концентрацией желчных компо­нентов в сыворотке крови и в некоторых биологических жидкостях.

Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи вследствие каротинемии (при употреблении большого количества моркови), обусловленной присутствием каротиновых пигментов в крови и появлением желтого окрашивания в основном ладоней, а не склер. Желтуха связана с заболеваниями печени и желчных путей или с усиленным разрушением (гемолизом) эритроцитов. Видимая жел­туха появляется при гипербилирубинемии более 35 мкмоль/л. При­нято различать билирубинофильные и билирубинофобные ткани. Кожа, слизистые оболочки и внутренняя стенка кровеносных со­судов окрашиваются наиболее сильно. Роговица глаза, хрящ, нерв­ная ткань обычно окрашиваются слабо. Слюна, желудочный сок, слезная жидкость, как правило, не бывают желтыми.

Различают три типа желтухи: надпеченочную, печеночную и подпеченочную. Гипербилирубинемия отмечается во всех случаях (см. табл. 18-2, рис. 18-3).

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха, не связанная с пораже­нием печени, возникает в связи с повышенным гемолизом эритроцитов и нарушением метаболизма билирубина. Причины, вызывающие нац- печеночную желтуху, различны. Имеется ряд наследственно обу­словленных энзимопатий и гемоглобинопатий, сопровождающихся гемолитической желтухой, например наследственная микросферо- цитарная гемолитическая и серповидно-клеточная анемии. Выде­ляют также аутоиммунные, инфекционные (при малярии, сепси-

Кровеносные

сосуды

Желчные

сосуды

Механическая Паренхиматозная Гемолитическая желтуха желтуха желтуха

И

4 Глюкуроновая кислота t Глюкуронилтрансфераза

И

Л

Печеночные

клетки

Норма

. Непрямой билирубин . Прямой билирубин

Рис. 18-3. Патогенез билирубинемий

се), токсические (отравления мышьяком, свинцом, сероводородом, змеиным ядом) и другие приобретенные формы гемолитической анемии. При усиленном разрушении циркулирующих эритроцитов отмечается повышенная продукция непрямого билирубина.

Таблица 18-2. Классификационная схема патогенетических типов желтух (по А.Ф. Блюгеру)

Тип желтухи (по локализа­ции основного патологическо­го процесса)	Характеристика основного патологического процесса	Ведущий механизм развития желтухи	Нозологические формы и синдромы
Надпече- ночная	Повышенный распад эритро­цитов	Повышенное образование непрямого би­лирубина, не­достаточность функции захва­та билирубина печенью	Г емолитическая желтуха, гематомы, инфаркты
Печеночная	Поражение ге- патоцитов (и холангиол)	Нарушение за­хвата и экскре­ции билируби­на, регургита- ция билирубина Нарушение экскреции и регургитации билирубина Нарушение конъюгации и захвата билиру­бина гепатоци- тами Нарушение экс­креции билиру­бина	Печеночно­клеточная желтуха при остром и хро­ническом гепатитах, гепатозах, циррозе Холестатическая желтуха при холеста- тическом гепатозе, первичном билиар­ном циррозе, при печеночно-клеточных поражениях Энзимопатическая желтуха при син­дромах Жильбера и Криглера—Найяра, физиологическая желтуха новорож­денных При синдромах Дабина—Джонсона и Ротора

Окончание табл. 18-2

Подпече-	Нарушение	Нарушение	И нтраканал и кул ярная
ночная	проводимости	экскреции и	закупорка камнем,
	желчных про­	регургитации	опухолью, паразита­
	токов	билирубина	ми, воспалительным экссудатом. Экстра- каналикулярная за­купорка опухолью, эхинококком и др.

Печень способна метаболизировать и выделять в желчь коли­чество билирубина, в 3-4 раза превышающее его нормальный физиологический уровень. При усиленном гемолизе эритроцитов печень не справляется ни с процессом конъюгации, ни с транс­портом образующегося в избытке билирубина, что может привести как минимум к 4-кратному увеличению его концентрации в кро­ви. При этом варианте желтухи билирубин, казалось бы, должен быть только неконъюгированный, поскольку речь идет о накопле­нии непрямого билирубина. Однако необходимо учитывать, что в печеночную клетку поступает избыточное количество билируби­на, он конъюгируется, а транспортная система выведения его из клетки может оказаться недостаточной, и тогда в крови, наряду с непрямым билирубином, увеличенное содержание которого будет обязательно преобладать, одновременно отмечается повышение и уровня прямого билирубина.

Основными признаками этой желтухи являются повышение уровня билирубина преимущественно за счет неконъюгированной фракции, отсутствие билирубина в моче. Кроме того, при гемоли­тической желтухе в печени, желчевыводящих путях и кишечнике синтезируется избыточное количество глюкуронидов билирубина, уробилиногена, стеркобилиногена (гиперхолия — увеличенная се­креция желчи в кишечник), что приводит к увеличению количества уробилиногена и стеркобилиногена в моче и в фекалиях на фоне отсутствия клинических и лабораторных подтверждений заболева­ний печени. Печень метаболизирует большее, чем в норме, коли­чество пигмента, и поэтому билирубин усиленно выделяется через желчь и далее в кишечник. Накопления в крови желчных кис­лот и холестерина не происходит, так как отток желчи свободен. В некоторых случаях (цирроз, опухоли, инфекции) одновременно могут определяться как повышенный гемолиз эритроцитов, так и нарушения функций печени. Как правило, при неосложненном ге-

молизе уровень билирубина в сыворотке крови повышается лишь в 2—3 раза (40—60 мкмоль/л) и редко достигает 100 мкмоль/л.

Неконъюгированная гипербилирубинемия возникает и вслед­ствие нарушений конъюгации билирубина при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Почти у каждого новорожденного на 3—5-й день жизни отмечается незначительная, преходящая неконъю­гированная гипербилирубинемия (до 50 мкмоль/л), связанная с еще незрелой в этот период глюкуронилтрансферазой. В течение несколь­ких дней (до 2 недель) жизни активность глюкуронилтрансферазы повышается и одновременно нормализуется уровень билирубина.

Печеночная желтуха (паренхиматозная или гепатоцеллюлярная) развивается при острых и хронических заболеваниях печени любой этиологии (вирусной, алкогольной, аутоиммунной), а также при тяже­ло протекающих инфекциях (тифы, малярия, острая пневмония), сеп­сисе, отравлениях грибами, фосфором, хлороформом и другими ядами. В результате поражения гепатоцитов лизосомы печеночных клеток выделяют желчь в лимфатические и кровеносные сосуды. Возмож­но и обратное всасывание желчи из желчных протоков в кровь. В крови отмечается гипербилирубинемия как за счет прямого, так и непрямого билирубина, что связано со снижением активности глю­куронилтрансферазы в поврежденных клетках и нарушением обра­зования глюкуронидов билирубина. Развивается холеминеский син­дром, возникающий из-за поступления желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией и снижением артериального давле­ния вследствие воздействия желчных кислот на рецепторы и центр блуждающего нерва, синусовый узел сердца и кровеносные сосуды. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную си­стему проявляется в виде астении, раздражительности, нарушения ритма сна, головной боли и повышенной утомляемости. Раздраже­ние чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами приводит к кожному зуду. Моча имеет темный цвет за счет билиру - бинурии (прямой билирубин) и уробилинурии (нарушено превраще­ние уробилиногена, всасывающегося в кровь из тонкой кишки и поступающего в печень). В моче определяются желчные кислоты и следы стеркобилиногена вследствие снижения его образования в кишечнике, куда мало поступает глюкуронидов билирубина.

В группе печеночных желтух различают печеночно-клеточную, холестатическую и энзимопатическую желтухи.

При печеночно-клеточной желтухе имеет место комплексное нарушение функций печени, касающееся как метаболизма, так и транспорта билирубина. В ее основе лежит повреждение функции и структуры гепатоцитов — цитолитический синдром, приводя­щий к печеночно-клеточной недостаточности.

Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) может наблюдаться как самостоятельное явление или чаще осложняет ци­толитический синдром. Холестаз может проявляться как на уровне гепатоцита, когда нарушается метаболизм компонентов желчи, так и на уровне желчных ходов, при этом имеется билирубинемия, а выделение уробилиновых соединений с мочой и калом снижено.

Энзимопатические желтухи обусловлены нарушением метабо­лизма билирубина в гепатоцитах. Речь идет о парциальной форме печеночной недостаточности, связанной с уменьшением или невоз­можностью синтеза ферментов, участвующих в пигментном обмене. По происхождению эти желтухи, как правило, наследственные.

В зависимости от механизма развития выделяют следующие формы желтух:

Синдром Жильбера — носит семейный характер и отличается доброкачественной хронически протекающей неконъюгирован- ной гипербилирубинемией, связанной с частичным дефицитом УДФ-глюкуронилтрансферазы. Обычно этот синдром проявляется в возрасте не ранее 20 лет. Как правило, уровень билирубина по­вышается только до 30 мкмоль/л и редко превышает 50 мкмоль/л (лишь 20% общего билирубина будет конъюгированным). Клини­чески эта патология чаще не проявляется и устанавливается при лабораторном исследовании. Интенсивность желтухи преходящая, то исчезает, то усиливается. Последнее наблюдается после продол­жительного голодания либо соблюдения низкокалорийной диеты, после интеркуррентной инфекции, хирургических вмешательств, приема алкоголя. Прием фенобарбитала, увеличивая активность фермента, приводит к нормализации уровня билирубина.

Синдром Криглера—Найяра. Известны две формы этого заболе­вания: тип I — клинически тяжелая форма, связанная с полным отсутствием глюкуронилтрансферазы, и тип II, связанный с ча­стичным ее дефицитом. I тип встречается редко. Характеризуется появлением желтухи с первых дней жизни ребенка, резким повы­шением содержания непрямого билирубина в крови, поражени­ем центральной нервной системы. Уровень неконъюгированного билирубина у детей достигает высоких цифр — 200—450 мкмоль/л. Функциональное состояние печени не страдает, однако в ней от­сутствует конъюгирующий фермент. В связи с тем, что печень не синтезирует связанный билирубин, желчь у таких детей бесцветна.

Лечение фенобарбиталом безрезультатно. Больные дети обычно погибают на первом году жизни из-за поражения головного мозга (билирубиновая энцефалопатия). У больных со II типом синдро­ма отмечается только частичный дефицит глюкуронилтрансфера- зы, что выражается в повышенном уровне неконъюгированного билирубина до 60—200 мкмоль/л. Лечение фенобарбиталом дает временный эффект. Заболевание относится к протекающим от­носительно благоприятно в случаях, если уровень билирубина не превышает 200 мкмоль/л. Возможен приобретенный дефицит глю- куронилтрансферазы, возникающий у новорожденных в связи с ингибированием этого фермента рядом лекарственных препаратов (левомицетин, новобиоцин или витамин К).

При синдроме Криглера—Найяра и гемолитической болезни ново­рожденных (резус-несовместимость эритроцитов матери и плода) может развиться билирубиновая энцефалопатия вследствие так на­зываемой ядерной желтухи.

«Ядерная» желтуха — тяжелая форма желтухи новорожденных, при которой желчные пигменты и дегенеративные изменения об­наруживают в ядрах больших полушарий и стволе головного моз­га (свободный билирубин, не включенный в связь с альбумином, проникает через гематоэнцефалический барьер и окрашивает ядра головного мозга — отсюда термин «ядерная» желтуха). Данная жел­туха характеризуется следующим: у новорожденных на 3-6-й день жизни исчезают спинальные рефлексы, отмечается гипертонус мышц туловища, резкий плач, сонливость, беспокойные движения конечностей, судороги, нарушение дыхания, может наступить его остановка и смерть. Если ребенок выживает, то могут развиться глухота, параличи, отставание умственного развития.

Синдром Дабина—Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции билирубин- диглюкуронида через мембрану печеночных клеток в желчные капил­ляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры но и частично в кровь. Клинически проявляется желтухой с умеренным увеличением содержания в крови прямого би­лирубина и появлением его в моче. При биопсии печени в гепатоцитах обнаруживают темный, буро-оранжевый пигмент (липохром).

Синдром Ротора (конъюгированная гипербилирубинемия). Клинически сходен с предыдущим синдромом, но в отличие от него при синдроме Ротора отсутствует накопление патологическо­го пигмента в клетках печени. Синдром имеет доброкачественное течение, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Подпеченочная желтуха (механическая или обструктивная) раз­нимается при возникновении препятствия току желчи но внепече- ночным желчным протокам. Причинами возникновения являются: ;i) обтурация печеночного и общего желчного протоков камнем, паразитами, опухолью; б) сдавление желчных протоков опухолью близлежащих органов, кистами; в) сужение желчных протоков по­слеоперационными рубцами, спайками; г) дискинезия желчного пузыря в результате нарушения иннервации. При подпеченочной желтухе наблюдаются болевой синдром, тошнота, рвота, расстрой­ства стула. Длительный холестаз сопровождается увеличением пе­чени, что зависит от переполнения ее застойной желчью и увели­чения массы печеночной ткани. В начале развития механической желтухи печеночные клетки еще продолжают вырабатывать желчь, но отток ее по обычным путям нарушен, и она изливается в лим­фатические щели, попадая оттуда в кровь. В крови повышается в основном количество связанного билирубина. Выделение уроби­лина с мочой отсутствует, выделение стеркобилина с калом пони­жено или незначительно. В крови содержатся все составные части желчи, в том числе и желчные кислоты, приводящие к развитию холемии. Кроме того, для данного вида желтухи характерна ахо­лия, причиной которой является стойкое нарушение выведения желчи по желчным капиллярам (что приводит к внутрипеченочно- му холестазу), протокам и из желчного пузыря.

Синдром ахолии — состояние, характеризующееся значи­тельным уменьшением или прекращением поступления желчи в кишечник, сочетающееся с нарушением полостного и мембран­ного пищеварения. При этом синдроме наблюдаются: а) стеато- рея (потеря организмом жиров с калом в результате нарушения эмульгирования и усвоения жира в кишечнике из-за дефицита желчи); б) дисбактериоз; в) кишечная аутоинфекция и инток­сикация вследствие выпадения бактерицидного действия желчи, что способствует активации процессов гниения и брожения в ки­шечнике и развитию метеоризма; г) дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К), приводящий к нарушению сумеречно­го зрения, деминерализации костей с развитием остеомаляции и переломов, снижению эффективности системы антиоксидантной защиты тканей, развитию геморрагического синдрома; д) обесц­веченный кал вследствие снижения или отсутствия желчи в ки­шечнике. Дифференциальная диагностика желтух представлена в габл. 18-3.

-U

oo

Таблица 18-3. Критерии дифференциальной диагностики желтух

Признак	Надпеченочная желтуха	Печеночная желтуха	Подпеченочная желтуха
Причины	Внутрисосудистый и вну­триклеточный гемолиз эри­троцитов, инфаркты орга­нов (чаще легких), большие гематомы	Гепатит, цирроз печени, синдром Жильбера и др.	Желчекаменная болезнь, опухоли и стриктуры в области ворот печени, опухоль поджелудочной железы или фатерова соска и др.
Оттенок желтухи	Лимонный	Ш афраново -желтый	Зеленый
Кожный зуд	Отсутствует	Умеренный у части больных	Выражен
Размеры печени	Нормальные	Увеличены	Увеличены
Биохимические пока­затели крови:
Содержание билиру­бина	Увеличено за счет неконъю- гированного (непрямого)	Увеличено за счет неконъюгированного и конъюгированного (прямого)	Увеличено за счет конъю­гированного (прямого)
Активность АлАТ, АсАТ	В норме	Повышена	В норме или повышена не­значительно
Уровень холестерина	В норме	Снижен	Увеличен
Активность щелочной фосфатазы	В норме	В норме или умерен­но повышена	Значительно повышена
Активность у-глутамилтранс- пептидазы	В норме	Умеренно повышена	Повышена

Окончание табл. 18-3

Моча: Цвет	Темная	Темная/светлая	Темная
Содержание уробили- ногена	Увеличено	Увеличено	Отсутствует
Содержание стеркоби- линогена	Увеличено	Следы	Отсутствует
Содержание билируби­на (прямого)	Отсутствует	Увеличено	Увеличено
Кал: Цвет	Очень темный	Слегка обесцвечен	Ахоличный
Содержание стеркоби- лина	Увеличено	Снижено	Отсутствует