25.6. Мышечные релаксанты

Мышечные релаксанты — это препараты, которые рас­слабляют поперечнополосатую мускулатуру, они используют­ся прежде всего для эндотрахеальной интубации. Очень важ­ным свойством мышечных релаксантов является предотвра­щение рефлекторной активности всей произвольной мускула­туры. Во время анестезии без миорелаксантов мышцы сохра-

няют достаточный тонус, который может затруднять действия хирурга. Кроме того, мышечные релаксанты позволяют анес­тезиологу проводить наркоз, применяя меньшие дозы анесте­тиков, что, естественно, снижает риск анестезии.

Очень важно, что эти препараты, вызывая полную нейро-мышечную блокаду, резко уменьшают патологическую им-пульсацию, идущую от мышц в центральную нервную систе­му. Следовательно, миорелаксация помогает наряду с другими компонентами общей анестезии добиться эффективной защи­ты больного от операционного стресса.

Мышечные релаксанты применяют также для предотвра­щения спазмов мускулатуры при таких заболеваниях, как столбняк, бешенство, эпилептический статус и некупирую­щиеся судороги любой этиологии.

Все мышечные релаксанты разделяются на две большие группы в зависимости от механизма их действия: деполяри­зующие и недеполяризующие (конкурентные). Для того чтобы представить себе механизм их действия, необходимо кратко рассмотреть физиологию нейромышечной передачи.

Каждая веточка двигательного нерва заканчивается нервно-мышечным синапсом. Он состоит из 2 мембран: мембраны нервного окончания (пресинаптическая) и мембраны мышечно­го волокна (постсинаптическая или моторная концевая плас­тинка). Между мембранами имеется синаптическая щель разме­ром около 500 ангстрем, заполненная жидкостью с консистен­цией геля. Передача импульса с нерва на мышечное волокно осуществляется за счет выделения ацетилхолина, который син­тезируется и хранится в пресинаптическом окончании.

В состоянии покоя моторная концевая пластинка находит­ся в поляризованном состоянии: отрицательный электричес­кий заряд на внутренней, положительный — на наружной по­верхности мембраны.

При раздражении двигательного нерва выделяется ацетил-холин, который проходит через пресинаптическую мембрану и вливается в синаптическую щель. Там он взаимодействует с холинергическими рецепторами моторной концевой плас­тинки.

При соединении ацетилхолина с рецепторами наблюдается резкое изменение проницаемости постсинаптической мембра­ны, прежде всего для ионов натрия и калия. Результатом этого являются деполяризация моторной концевой пластины и воз­никновение на ней локального потенциала, за которым следу­ет сокращение мышечного волокна.

Ацетилхолин в течение миллисекунд после связывания с холинергическими рецепторами прекращает свое действие под влиянием холинэстеразы, которая разлагает его на холин и ук­сусную кислоту. В результате этого постсинаптическая мем­брана реполяризуется, а мышечное волокно расслабляется.

Механизм действия недеполяризующих мышечных релак­сантов заключается в том, что они имеют сродство к ацетилхо-линовым рецепторам и конкурируют с ацетилхолином за воз­можность связывания с ними, препятствуя доступу медиатора к рецепторам. В результате воздействия конкурентных нейромы-шечных блокаторов постсинаптическая мембрана оказывается в состоянии стойкой поляризации и теряет способность к деполя­ризации. Соответственно мышечное волокно не сокращается.

Нейромышечную блокаду, вызванную недеполяризующи­ми миорелаксантами, можно прекратить с помощью введения антихолинэстеразных препаратов (прозерин, неостигмин, га-лантамин). Они способны блокировать холинэстеразу и тем самым предотвращать разрушение ацетилхолина. При этом конкуренция за рецепторы постсинаптической мембраны сдвигается в сторону естественного медиатора, нервно-мы­шечная проводимость восстанавливается.

Миопарализующий эффект деполяризующих миорелаксан-тов связан с тем, что они действуют на постсинаптическую мембрану подобно ацетилхолину, деполяризуя ее и вызывая стимуляцию мышечного волокна. Однако вследствие того, что они не удаляются немедленно с рецептора и блокируют доступ к нему ацетилхолина, деполяризация оказывается относитель­но длительной и недостаточной для сохранения мышцы в со­кращенном состоянии. Поэтому последняя расслабляется.

Естественно, что использование антихолинэстеразных препаратов в качестве антидотов деполяризующих миорелак-сантов будет неэффективным, так как накапливающийся при этом ацетилхолин будет только усиливать деполяризацию кон­цевой мембраны и, следовательно, усиливать, а не уменьшать степень нейромышечной блокады.

Интересно, что во всех случаях даже однократного введе­ния деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введе­нии повторных доз, на постсинаптической мембране обнару­живаются в той или иной степени выраженные изменения, за­ключающиеся в том, что деполяризующая блокада сопровож­дается блокадой недеполяризующего типа. Это так называемая вторая фаза действия (более ранний термин — «двойной блок») данного типа мышечных релаксантов. Механизм вто­рой фазы действия до сих пор неизвестен. Очевидно, вторая фаза действия может в последующем устраняться антихолин-эстеразными препаратами и усиливаться недеполяризующими мышечными релаксантами.

Деполяризующие миорелаксанты.

Сукцинилхолина хлорид (дитилин, листенон, бреведил, миорелаксин) — препарат, обеспечивающий ультракороткую мышечную релаксацию. Как правило, применяется только для интубации трахеи или очень коротких хирургических манипуляций, требующих полного мышечного расслабления.

После внутривенного введения препарата эффект наблю­дается через 30—40 с, релаксация длится 4—6 мин.

Вначале возникают мышечные подергивания (фибрилля­ции), которые прекращаются приблизительно через 40 с и объясняются быстрой деполяризацией постсинаптических мембран. Предотвратить фибрилляции можно, введя предва­рительно субапноэтическую дозу недеполяризующего мышеч­ного релаксанта.

Следствием подобных мышечных подергиваний на фоне сукцинилхолина являются постоперационные мышечные боли, транзиторная гиперкалиемия (опасная для больных с почечной недостаточностью и ожогами).

Обладая м-холиномиметической активностью, сукцинил-холин способен провоцировать брадикардию (особенно замет­ную при повторном введении препарата), которая может вы­звать значительное снижение сердечного выброса у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Введение сукцинилхолина и его аналогов сопровождается повышением внутриглазного давления, что ограничивает его применение у пациентов с глаукомой и при офтальмологичес­ких операциях. Отмечается также и повышение интракрани-ального давления.

Введение сукцинилхолина может спровоцировать развитие злокачественной гипертермии. Разлагается препарат под воз­действием плазменной псевдохолинэстеразы.

Недеполяризующие миорелаксанты.

Тубокурарина хлорид (D-тубокурарина хлорид) используется для интубации трахеи и поддержания миорелаксации во время оперативных вмеша­тельств. Помимо прямого действия, способен вызывать дила-тацию, так как обладает определенным ганглиолитическим действием и оказывает гистаминвысвобождающий эффект.

Метаболизируется в печени, выводится с желчью и мочой, при повторном введении способен кумулироваться в организме.

Вводится внутривенно, начинает действовать через 2 мин, пик эффекта — 2—6 мин, продолжительность миорелакса­ции — 30—90 мин.

Пипекурониума бромид (ардуан) — недеполяризующий миорелаксант длительного действия, производное пиперазина. При соблюдении дозировок клинически значимого влияния на гемодинамику не оказывает; обладает слабовыраженными гистаминвысвобождающими свойствами; выводится почками (у пациентов с почечной недостаточностью дозу необходимо снижать).

Вводится внутривенно: начинает действовать менее чем через 3 мин, пик эффекта — 3—5 мин; длительность релакса­ции — 45—120 мин.

Панкурониум (павулон) — полностью синтетический неде­поляризующий миорелаксант длительного действия. При его использовании наблюдается увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с ваголитическим действием препара­та. Введение панкурониума сопровождается повышением сер­дечного выброса и артериального давления, что обусловлено способностью миорелаксанта активизировать симпатико-ад-реналовую систему и препятствовать распаду катехоламинов. Препарат в небольшой степени стимулирует выброс гистами-на. При длительной инфузии панкурониума (более 16 ч) воз­можна его кумуляция в организме, обусловливающая боль­шую, чем обычно, длительность нервно-мышечного блока.

Метаболизируется в основном ферментами печени, выво­дится с желчью и мочой.

При внутривенном введении начинает действовать через 1—3 мин, пик эффекта — через 3—5 мин, продолжительность миорелаксации — 40—65 мин.

Доксакурониума хлорид (нуромакс) — недеполяризующий мышечный релаксант, в 2,5—3 раза превосходящий панкуро-ниум по своей активности. В принятых дозировках не оказы­вает клинически значимого влияния на кровообращение; на выброс гистамина влияет слабо.

Вводится внутривенно: начинает действовать через 4 мин, максимальная релаксация происходит через 3—9 мин, дли­тельность релаксации — 30—160 мин; выводится почками.

Векурониума бромид (норкурон) — моночетвертичный ана­лог панкурониума, превосходящий его в 3 раза по активности и значительно — по скорости восстановления нейромышеч-ной проводимости, однако время действия препарата меньше. При длительной инфузии (более 6 ч) продолжительность эф­фекта может быть увеличена из-за накопления активных мета­болитов. Увеличив дозу векурониума, можно ускорить наступ­ление нервно-мышечного блока и тем самым изменить про­должительность действия. Препарат не оказывает клинически значимого влияния на гемодинамику, однако его ваготоничес-кое действие может быть усилено опиатами и привести к бра-дикардии.

Векурониум не влияет на выброс гистамина; метаболизи-руется печеночными ферментами; выводится почками в неиз­мененном и метаболизированном виде. При внутривенном введении действие наступает менее чем через 3 мин и продол­жается 25—30 мин.

Рокурониума бромид (земурон) — быстродействующий сте­роидный миорелаксант, в 8 раз менее активен, чем векурони-ум. Время наступления нервно-мышечного блока можно уско­рить, а длительность действия повысить, увеличив дозу. В от­личие от векурониума препарат обладает слабой ваголитичес-кой активностью и может вызвать тахикардию. Рокурониум не влияет на выброс гистамина. Метаболизируется и выводится так же, как и векурониум.

Вводится внутривенно: начинает действовать через 45— 90 с, пик эффекта — через 1—3 мин, длительность нервно-мы­шечного блока от 15 до 150 мин (в зависимости от дозы).

Атракуриума бесилат (тракриум) — недеполяризующий миорелаксант. Длительность нервно-мышечного блока, вызы­ваемого этим препаратом, в 3 раза меньше, чем при примене­нии панкурониума в эквипотенциальных дозах. Его быстрый метаболизм осуществляется с помощью температурно- и рН-зависимого пути Хоффмана и гидролиза неспецифическими эфирными ферментами. Введение повторных доз или длитель­ная инфузия препарата приводит к гораздо менее выраженной кумуляции, чем у других миорелаксантов. Основным метабо­литом является стимулятор центральной нервной системы ла-уданозин, экскретируемый почками. Накопление его в крови при продолжительной инфузии атракуриума (до 5,1 мкг/мл) может привести к развитию судорог. При использовании реко­мендуемых доз не наблюдается повышенного высвобождения гистамина и каких-либо гемодинамических изменений. При превышении дозы более 0,5 мг/кг может усилиться выброс гистамина, что повлечет за собой снижение артериального давления и учащение сердечного ритма.

Атракуриум является препаратом выбора для пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.

После внутривенного введения интубация возможна через 90—120 с, максимальная релаксация достигается через 3— 5 мин и длится 25-30 мин.

Мивакуриума хлорид (мивакрон) представляет собой ко­роткодействующий недеполяризующий миорелаксант; метабо-лизируется плазменной холинэстеразой. Продолжительность его действия в 3 раза меньше, чем у атракуриума, в 2 раза меньше, чем у векурониума, и в 2—2,5 раза больше, чем у сук-цинилхолина. Время наступления максимальной мышечной релаксации у него такое же, как у атракуриума и векурониума, но больше, чем у сукцинилхолина. В отличие от других миоре­лаксантов повышение дозы мивакуриума не приводит к увели­чению продолжительности его действия; введение повторных доз не сопровождается тахифилаксией и вызывает минималь­ный кумулятивный эффект.

Применение больших доз (более 0,2 мг/кг) может привести к развитию артериальной гипотензии, тахикардии и повышен­ному выбросу гистамина.

Оптимальный способ применения препарата — внутривен­ная постоянная инфузия.