2. Бетта - адреноблокаторлар

β-Адренотежегіштері норадреналин мен адреналин антогонисттерінің β-адренорецепторларының қатынасындағы қарсыластары іспеттес. Клиникалық маңызы – β₁-адренорецепторларын тежеуі болып табылады.

Бұл топқа жататын дәрілік құралдардың біріншісі - әлі күнге маңызын жоғалтпаған – АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН)..

Анаприлин, сондай-ақ ұзақ уақыт әсер ететін дәрілер НАДОЛОЛ (КОРГАРД), глаукоманы емдеуге арналған дәрілік құрал – ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) таңдамай β₁ және β₂-адренорецепторларын тежейді.

Фармакологиялық әсерлері мен қолданылуы

Антиангиналды әсер

β-Адренотежегіштерінің антиангиналды әсері жүректің шамадан тыс оттегін қажет етуін тежеуге негізделген. Бұл топқа жататын дәрілік құралдар:

* жүрек жиырылу жиілігін азайтады;

* жүректегі еркін май қышқылдарының қышқылдануын шектейді;

* диастоланы ұзартады.

β-Адренотежегіштері миокарданың оттегіні қажет етуі мен оны жеткізуі арасындағы сәйкестікті қалпына келтіреді. Алайда олар вазоспазмды туындатып, жалпы қан айналымын азайтып жіберуі мүмкін. Күре тамырдың тырысуы β₂-адренорецепторларын тежеу нәтижесінде туындайды. Нұсқалы стенокардиямен ауыратын адамдарда β-адренотежегіштері көкірек ауруының қозуын шақырады.

Қан тамырларының жиырылуына қарамастан, β-адренотежегіштері ишемия аймағындағы қан айналымын жақсарта алады. Бұл гипоксиядан зардап шеккендердің күре тамыр миокардасының аймақтары көмірқышқылдарының жоғары концентрациясынан паралитикалық дилатация жағдайында қалып қоюына негізделеді. β-адренотежегіштерінің әсерінен миокарданың зардапталмаған аймақтарының қан тамырларының жиырылуы қанның ишемия аймағына таралуына септігін тигізеді.

β-Адренотежегіштері қан айналымын қалпына келтіреді, қан тамырлары жүйесіндегі атеросклеротикалық қақтығыстардың қалыптасуын болдырмайды. Олар артерияның таралған аймақтарындағы қан келуін азайтады. Бұл эндотелияның бұзылуын, цикотиндердің шығуын, тромбоциттердің агрегациясын төмендетеді. Липопротеиндердің күре тамыр қабырғаларына өсіп кету қаупін азайтады.

β-Адренотежегіштері кардиопротективті әсер береді:

* миокарданың субэндокардиалды қабаттарының перфузиясын қалпына келтіреді;

* коллатералды қан айналымын жақсартады;

* қан тамырларындағы эндотелиядан простациклинді босатады, бұл тромбоциттер агрегациясын төмендетеді;

* миокарда қан тамырларының микробұзылуын тежейді;

* лизосомалды және жасушалы мембраналарды тұрақтандырады;

* антиоксидантты қасиеттерді туындатады;

* оксигемоглобиннің диссоциациясын жеңілдетеді.

β-Адренотежегіштері стенокардияны, ауырмайтын ишемияны, миокарда жүрек қозуына қарсы қолданылады.

Бір қалыпты стенокардиясы бар ауру адамдарда β-адренотежегіштерінің әсері нитраттар мен кальций канлардары тежегіштерінің әсеріне кем емес. β-Адренотежегіштері стенокардия ауру қозуларын азайтады, нитроглицеринді қажет етуді азайтады, физикалық ауырлықты жеңіл өткізуге көмектеседі. β-Адренотежегіштерін, әсіресе, соңғы екі жылда миокарда инфаркын басынан кешірген ауруларға ұсынған нәтижелі болады.

Бір қалыпты емес стенокардияда β-адренотежегіштері нитраттармен бірге қолданылады. Мұндай аурумен ауыратын адамдарда β-адренотежегіштері инфаркт жиілігін азайтады.

 - адреноблокаторлардың жанама әсері.

1. Жүректің жұмысын тыныштық жағдайында төмендетуі – брадикардия, атриовентрикулярлық түйіннің және жүректің өткізгіш жүйесінің басқа бөлімдерінің блокадасын, тудырады. Жүректің жетімсіздігін артериялық гипотензия және ісінулер тудырады.

2. Бірыңғай салалы бұлшық еттің ₂ – адренорецепторларын бөгейді – бронхоспазм, тәж және шеткерілік тамырлардың спазмдары (аяқ-қолдың ишемиялық гангренасына дейін әкеледі), жүкті жатырдың жиырылуын тудырады, ішектің перистальтикасын арттырады.

3. Бауырдың ₂ – адренорецепторларын бөгейді – гликогенолизді тежейді, инсулинге тәуелді қант диабетімен ауыратын науқастарда гипогликемия тудырады және инсулиннің секрециясын бұзады, гипогликемияның маңызды симптомдарын тахикардия және треморды жасырады; 2 түрдегі қант диабеті бар науқастарда артериялардың тарылуы тұсында ұлпалардың инсулинорцистенттілігі пайда болуы нәтижесінде қандағы глюкозаның деңгейін жоғарылатады.

4. Липидтердің метаболизмін өзгертеді – емдеудің алғашқы үш айында қан құрамындағы триглицеридтердің, өте төмен тығыздықты липопротеиндердің құрамын жоғарылатады, холестериннің концентрациясын өзгертпей-ақ жоғары тығыздықты липопротеиндердің деңгейін төмендетеді.

5.  - Адреноблокаторларды қабылдауды тоқтатқаннан кейінгі күндері миокардтың ишемиясының күшеюімен болатын берілу синдромы болуы мүмкін (стенокардияның ұстамасы, ЭКГ теріс динамика, миокард инфаркты және кенеттен өлім).

 - Адреноблокаторларды үш ай қабылдағаннан соң емдеуден бас тартатын болса, кейінгі1-21 күн ішінде “берілу” синдромы пайда болады (алғашқы 7 күнде анық байқалады).

“Берілу ” синдромының алдын-ал үшін, екі апта бойына дозасын біртіндеп төмендетеді. Бұл дәрілік құралдарды қабылдауды жоспарланған хирургиялық әрекетке дейін 48 сағат қалғанда тоқтатады, бірақ операциядан кейін қайта тағайындайды.

 - Адреноблокаторларды төмен дозада қолданғанда жанама әсерлердің пайда болу жиілігі 0-15, орташа дозад 8-23, жоғары дозада 20-30 тең.

 - Адреноблокаторлардың тобының препараттары.

Ішкі адреномиметикалық активтілігі бар дәрілік құралдар.  - Адреноблокаторлар - адренорецепторлардың әлсіз агонистері қасиетін – ішкі адреномиметикалық активтілік көрсетеді.

• Бопиндолол (сандонорм)

• Окспренолол (тразикор)

• Пенбутолол (Бетапрессин)

• Пиндолол (Вискен)

Соңғы жылдардағы клиникалық іс дәлелденгендей, ішкі адреномиметикалық активтілікке ие  - адреноблокаторлар, жүрек қантамыр ауруларындағы летальдықты тек 10, ал кардиоселективті ₁ – адреноблокаторлар 28 азайтады.

Кардиоселективті ₁ – адреноблокаторлар.

Кардиоселективті ₁ – адреноблокаторлардың тобына жататын прпараттар:

• Атенолол (Атенолан, Бетадур, Тенормин)

• Ацебуталол (Ацекор, Сектрал)

• Бетаксолол (Локрен)

• Бисопролол (Бисогамма, Конкор)

• Метопролол (Беталок, Вазокардин, Корвитол, Спесикор, Эгилок)

• Фистолол

• Эсмолол (Бревиблок).

Эсмолол және флестолол айқын антиангиналдық, антиаритмиялық гипотензивтік әсерімен және жартылай элиминациялану кезеңінің қысқалығымен (9 мин) ерекшеленеді. Олар жедел кардиологияда – жүрекшелердің фибрилляциясын, гипертониялық кризді, интраоперациялық және периоперациялық кезеңдердегі тахикардияларды және артериялық гипертензияны, жою үшін басқарылатын артериялық гипотензияда және миокард инфарктінде қолданылады.

- Адреноблокаторларды әсерінің ұзақтығы бойынша жіктейді:

• ұзақ әсер ететін препараттар (жартылай шығарылу кезеңі 6-24 сағ) – надолол, болиндалол, пенбутолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол;

• әсерінің ұзақтығы орташа (жартылай шығарылу кезеңі 3-6 сағат) – анаприлин, пиндолол, метопролол, целипролол;

• қысқа әсер ететін препараттар (жартылай шығарылу кезеңі 1-4 сағат) – окспренолол, ацебутолол:

• әсері өте қысқа препараттар (жартылай шығарылу кезеңі 9мин) – эсмолол, флестолол.

- Адреноблокаторларды күшті брадикардияда (жүректің жиырылу жиілігі минутына 45-50), синустық түйіннің әлсіздігі синдромында, синоаурикулярлық бөгетте, атриовентрикулярлық бөгетте ауыр созылмалы жүрек жетімсіздігінде жедел жүрек жетімсіздігінде, артериялық гипотензияда (систолалық АҚ 90-100мм. Сын.бағ. төмен), вазоспастикалық стенокардияда, тамырлардың облитерирлеуші ауруларында, феохромоцитомада (АҚ жоғарылатады және ₂ – адренорецепторларды бөгеу арқылы өкпенің ісінуін тудырады) бронх демікпесінде, өкпенің созылмалы обструктивті ауруында, метаболиттік ацидозда, депрессияда, жүктілікте қолдануға болмайды.

Кардиоселективті препараттарды, тамырлардың спазмы болатын патологиялық жағдайларда, (облитерирлеуші эндартериол, Рейно ауруы) бронх демікпесінде, қант диабетінде, бүйрек жетімсіздігінде абайлап қолдануға болады.

 - Адреноблокаторларды жүкті әйелдерге тағайындағанда, жатырдың жиырылғыштығын күшейте отырып, алдын-ала туу қаупін туғызуы мүмкін, ұрықта брадикардия, артериялық гипотензия, шпогликемия, тыныстың тежелуін тудырады.

Соңғы кездері кейбір  - адреноблокаторларды, жүктіліктің кеш токсикозы негізінде пайда болған артериялық гипертензиямен зардап шегетін әйелдерде тууды қуаттандыру үшін қолданып жүр.

3. КАЛЬЦИЙ КАНАЛДАРЫНЫҢ ТЕЖЕГІШТЕРІ

Кальций иондары жүрек-қан тамырлары жүйесінің әрекетін реттеуде маңызды роль атқарады:

• синусты және атриовентикулярлы түйіншектерде деполяризация туындатады;

• тропонинді тропонин-тропомиозин комплексімен байланыстыра отырып, кардиомиоциттерде актин мен миозиннің өзара әсер ету мұмкіндігін туындатады;

• күре тамырлардың жұмсақ бұлшықеттерінде кальмодулинмен бірігіп, миозиннің жеңіл шынжырларының киназын белсендендіреді. Бұл миозиннің жеңіл шынжырын фосфорландырады.

Осы әсерлердің нәтижесінде кальций иондары тахикардияны туындатады, атриовентикулярлы өткізгіштігін жеңілдетеді, миокарданың қысқа қызметін күшейтеді, оның оттегіні қажет етуін көтереді, күре тамырды жиырады.

Кальций каналдарының тежегіштерінің бөлінуі:

• фенилалкиламин туындылары (верапамил)

• дигидропиридин туындылары (нифедипин)

• бензотиазипин туындылары (дилтиазем)

Кальций каналдарының тежегіштері ангиангиналды дәрілік құралдар секілді мынадай әсерлер береді:

• миокардаға оттегіні жеткізуді көтереді, өйткені олар қабықшалы күре тамырды кеңейтеді, қабықша жиырылуын болдырмайды, коллатералдар қызметін жақсартады;

• жүректің оттегіні қажет етуін төмендетеді, жүрек соғу жиілігін төмендетеді;

• кальций иондарының лизосомалды протеолитикалық ферменттерге белсенді әсерін әлсіретеді, макроэргиялық фосфатты сақтайды, миофебрил және митохондрия қызметін жақсартады;

• миокарданың эшемия ошағындағы локалды қысқаруын қайта қалпына келтіреді;

• миокарда инфарктынан кейін репарация процесін тездетеді;

• антиагрегантты және атеросклеротикаға қарсы қасиеттерді айқындатады.

Верапамил кальций каналдарының алғашқы деполяризациясынан кейінгі белсенді жағдайын қайта қалпына келтіруді баяулатады. Көк тамырға еккенде жүрек соғу жиілігін төмендетеді, ішкенде жүрек қызметін барынша төмен деңгейде өзгертеді. Жүрек жетіспеушілігі жоқ ауруларда верапамил сол жақ асқазанға күш түсуін төмендетіп, миокарданың қысқармалы қызметін жақсартуы мүмкін. Егер жүрек жетіспеушілігі болса, жүрек іс-әрекетін әлсірету қаупін туындатады.

Дигидропиридин өнімі нифедипин күретамырлардың кальций каналдарының дигидропиридинді рецепторларын белсендендіреді. Олар деполяризациядан кейінгі өтімділтің қайта қалпына келуін бұзбайды. Жүрекке тікелей әсер еткенде оның жиілігі мен күшін аз өзгертеді. Жалпы алғанда дегидропирид өнімдерінің әсерімен ағзада рефлекторлы тахикардия туындап, ІІ ангиотензин құрамы көтеріледі. Бұл әсерлер артериалды барорефлекстің әлсіреуінен симпатикалық белсенділіктің көтерілуіне негізделген.

Бензодиазепин туындысы. Дилтиазем күретамыр жұмысына әсер ету жағынан верапамилмен дегидропиридин өнімінің аралығындағы орындалады. Дилтиаземнің әсерімен деполяризациядан кейінгі кальций каналдары өткізгіштігінің қайта қалпына келуі верапамилге қарағанда жылдамырақ болады. Дилтиазем қалыпты брадикардияны туындатып, атриовентрикулярлы өткізгіштікті тежеп, миокарданың қысқаруын бұзбайды.

Верапамил таблетка күйінде ВЕРАПАМИЛ РЕТАРД, ИЗОПТИН SR 240 ИЗОПТИН атауларымен қолданылады. Ұзақ әсер беретін нифедипин таблеткасы – АДАЛАТ SL (5 мг тез босанғыш және 15 мг ақырын босанғыш заттар), АДАЛАТ GITS (gastrointestinal therapeutic sуstem), ОСМО-АДАЛАТ, КОРДИПЕН XL, КОРДИПИН РЕТАРД, КОРИНФАР РЕТАРД таблеткалары шығарылады. Кальций каналдарының тежегіштері дәрілік формада тұрып, қанда 12-24 сағатқа созылатын үздіксіз концентрация құрып, симпатикалық белсенділікті туындатып, анық терапевттік әсерді айқындайды.

Кальций каналдары тежегіштерінің антиагрегантты әсері көп мөлшерде қолданғанда ғана туындайды. Верапамил мен дилтиазем кальций иондарының кинетикасын бұзып, α-адренорецепторларын тежеп, қантамырлары эндателиясындағы простациклиннің қалыптасуын тұрақтандырады. А₂ тромбоцидтер фосфолипазасын жұмсарта отырып нифедипин арахидонды қышқылдың босануын бұзады.

Кальций каналдарының тежегіштері (амлодипин, лацодипин) атеросклеротикаға қарсы әсер береді: макрофагаға холестериннің бөлінуін төмендетеді, жұмсақ бұлшықеттер пролиферациясын тежейді, қантамырларындағы липидтердің қышқылдануын жеңілдетеді. Дәрілер атеросклеротикалық қаңылтырлардың өсуін баяулатып, олардың тұрақтануын көтеріп, сіңірілуін қамтамасыз етпейді.

Кальций каналдары тежегіштерінің көбісі ішекте оңай сіңіріледі. Олар ішкеннен гөрі көк тамырға егілгенде 3-5 есе күшті әсер береді. Қайталап қолданғанда олардың жартылай элиминация кезеңі көбейеді, әсіресе егде жаста бауыр циррозымен ауырғанда. Амлодипин мен лацидипиннің қолдану мүмкіндігі 60-80%. Сондықтан олар есепке кірмейді.

Кальций каналдарының тежегіштері вазоспастикалық стенокардияда қолданылатын таңдаулы дәрі болып табылады. Вазоспастикалық стенокардия ауруының қозуы әсіресе түнде және таңғы уақыттарда туындайтындықтан, ұзақ уақыт әсер беретін дәрілерді қолданған дұрыс.

Қалыпты стенокардиямен ауыратын адамдарды кальций каналдарының тежегіштері атеросклероздың жандануын баяулатып, күретамыр эндетолиясының тұтастығын сақтайды. Дәрілер жүрек гипертрофиясының регресін туындатады, аритмияға қарсы әсер береді, көкірек ауруларының қозуын жиілетеді. Верапамил және дилтиаземді егде жастағы тахикардиямен ауыратын адамдарға беруге болмайды. Ұзақ уақыт әсер ететін нифедипинді қалыпты стенокардиямен, жүрек жетіспеушілігімен, синусты брадикардиямен ауыратын адамдарға беруге болмайды. Кальций каналдарының тежегіштерін тағайындағанда кейбір қалыпты стенокардиямен ауыратын адамдарды миокарда ишемиясының ауыртпайтын эпизодтарының пайда болу қаупін ескеру қажет.

Тұрақсыз стенокардия кезінде кальций каналдарының тежегіштері миокарда инфарктінің және өлімнің алдын ала алмайды. Дигидропиридин өнімдерінің β-адренотежегіштерімен, верапамилмен бірге қолданған жағдайлары кездескен. β-адренотежегіштерінсіз тағайындалған нифедипин миокарда инфарктімен ишемиясын қайталауы мүмкін.

Систоликалық жүрек жетіспеушілігі кезінде кальций каналдарының тежегіштері – дигидропиридин өнімі өкпе күретамырындағы қысымды қалыпқа келтіріп, периферикалық қан айналымы жақсартып, зәр шығару әсерін туындатады. Амлодипин ангиотензинөзгермелі ферментінің ингибаторларымен қосылып екінші және үшінші топтағы жүрек жетіспеушілігімен ауыратын адамдардың өмірін ұзартуы мүмкін.

Екіншілік өкпе гипертензиясымен ауыратын адамдарда нифедипин өкпе күретамырындағы қақтығыстарды төмендетеді. Рейно синдромында кальций каналдарының тежегіштері празозинге қарағанда әсері күштірек, тромбоцидтер агрегациясын тежейді, қанның реологиялық қасиетін жақсартады. Нифедипинді суық әсерге дейінгі 30-60 минут бұрын тағайындайды.

Нифедипин қабықшалы күретамырдың жиырылуын емдеуде және бауыр жетіспеушілігі қаупін төмендетуде қолданылады.

Кальций каналдарының тежегіштерін аурулар оңай қабылдайды. Алайда кері әсерлері де болып тұрады.

Верапамилді қолданып терапия өткізуде брадикардия туындап, атриовентикулярлы өткізгіштік бұзылып, жүрек жетіспеушілігі әлсірейді. Верапамил қанның жүрекке көк тамыр арқылы келуін жоғарылата отырып, сол жақ асқазандағы диастоликалық қысымды көтеруі мүмкін.

Дигидропиридин өнімі (әсіресе нифедипин) тахикардия, шөл, бет гиперемиясын туындатуы мүмкін. Аурулардың 20-30%-інде артериалды гипотензия дамып, миокардия ишемиясы пайда болады. Күрделі атеросклерозда «қабықшалы тонау» синдромы – күретамырдың миокардадағы интакталы аймағының кеңеюі көрінуі мүмкін.

Кальций каналдары тежегіштерінің кері әсерлері – бас ауру, бас айналу, көз көрмеу, тістің шырыш қабатының гиперплазиясы, жүрек айну, бауыр қызметінің бұзылуы, жөтел, демігу, буын және жауырында домбығудың пайда болуы.

Периферикалық домбығулар капиллярдағы гидростатикалық қысым аутореттегішінің локалды бұзылуына және прекапиллярлы артериолдың кеңеюіне негізделеді. Зәр шығару дәрілері мұндай домбығу кезінде тиімсіз болады.

Кальций каналдарының тежегіштері сирек гипергликимияны туындатып, кальций иондарының инсулин секрециясына әсерін болдырмайды. Верапамил гипогликимияны туындатуы мүмкін. Сондай-ақ бауырда гликогенолизді тежейді. Терапия кезігде қандағы глюкозаның концентрациясына жүйелі бақылау жүргізу керек.

Дигидропиридин өнімдері кәдімгі таблеткалы және капсуладағы нифедипинге қарағанда 2-3 есе сирек кері әсер етеді. Нимодипинді көп қолданғанда діріл, аритмия, қан кету дамуы мүмкін.

Курсты терапия өткеннен екі айдан кейін нифедипинге деген сезімталдық жойыла бастайды. Егер верапамилді үш ай бойына жүйелі түрде қолданса, осындай әсерлер күшейе түседі.

Кальций каналдарының тежегіштерін бірден тоқтату ауру адамның вазоспастикалық стенокардиясынан 2-7 сағаттан кейін күшті қабықшалы қантамырларының жиырылуына әкеп соғады. Қабықшалы вазожиырылу кальций хлоридті көк тамырға еккенде қиын өтеді.

Қолдануға қарсы көрсеткіш:

Кальций каналдарының тежегіштері кардиогенді шок, артериалды гипотензия, миокарда инфарктынан кейінгі алғашқы 8 күнде, субаорталды стенозда, Вольф – Паркинсон – Уайт ауруында, күрделі ми инсультында, жүктіліктің алғашқы үш айында, емізу барысында қолдануға тағайындалмайды. Верапамил және дильтиаземді брадикардияға синус түйіншектерінің әлсіздігінде, ІІ, ІІІ атриовентрикулярлы тежелуде, синоатриалды тежелуде, жүрек жетіспеушілігі бар ауруларға тағайындамайды.