Проксимальные спинальные мышечные атрофии I, II и III типа

Заболевание встречается в трех аллельных вариантах, различающихся возрастом начала и тяжестью клинического течения. I вариант описан G. Werdnig в 1891 году, II промежуточный вариант предложил Dubowitz, III вариант — E. Kugelberg и L. Welander в 1956 году. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за возникновение всех трех вариантов заболевания, картированы в области хромосомы 5q12.2-q13.3. Эта область представлена инвертированным повтором и включает по крайней мере четыре гена, мутации в которых могут иметь значение в развитии заболевания или модифицировать тяжесть его течения. Ген SMN (теломерная копия, MIM: 600354) имеет 9 экзонов, из которых один (8-й экзон) не транслируется. Более 95 % больных с I–III вариантами СМА имеют делецию 7-го и/или 8-го экзона теломерной копии SMN-гена в гомозиготном состоянии. Остальные пациенты являются компаунд-гетерозиготами и имеют делецию в одном из этих генов, в то время как в другом гене, расположенном на гомологичной хромосоме, обнаруживаются сплайсинговые или миссенс-мутации. Мутация в теломерной копии SMN-гена может быть необходимым, но недостаточным условием возникновения заболевания, так как описаны здоровые люди, имеющие такую мутацию в гомозиготном состоянии.

Второй ген, расположенный в этой области, — NAIP (ген ингибитора нейронального апоптоза, MIM: 600355) также имеет копии. Данный ген содержит 16 экзонов. Делеции одного или нескольких экзонов этого гена в гомозиготном состоянии встречаются у 40–70 % больных с I типом СМА и у 14–22 % больных с II и III типом СМА. У подавляющего числа больных, имеющих делецию 7-го и 8-го экзонов SMN-гена в гомозиготном состоянии, обнаруживается также делеция и в гене NAIP.

Еще один ген, обозначаемый как H4F5 (MIM: 603011), расположенный в непосредственной близости от гена SMN, оказывается делетированным у 90 % больных со спинальной амиотрофией I типа. Предполагается, что этот ген участвует в модификации тяжести клинического течения различных типов проксимальных СМА.

Четвертый ген, вовлеченный в процесс возникновения заболевания, — ВTF2p44 также представлен несколькими копиями. Показано, что 15 % больных с различными типами СМА имеют делецию этого гена в гетерозиготном состоянии.

Таким образом, ведущим этиологическим фактором проксимальных СМА является наличие делеции в гомозиготном состоянии в теломерной копии SMN-гена. Факторами, модифицирующими тяжесть течения заболевания и приводящими к возникновению аллельных вариантов проксимальных СМА, являются: 1) количество центромерных копий SMN-гена (две при I типе СМА и от трех до пяти при II и III типах СМA); 2) наличие делеций в генах NAIP и H4F5. Не исключено существование других модифицирующих механизмов.

Кодируемый геном SMN белок содержит 294 аминокислотных остатка и экспрессируется во всех тканях организма. Наибольшее количество белка обнаружено в мотонейронах спинного мозга. В цитоплазме и ядре соматических клеток SMN ассоциирован с другим белком — SIP1. Вполне вероятно, что этот белок необходим для регенерации и повторных циклов образования мРНК, поскольку при наличии мутации в SMN-гене этот процесс у больных нарушен.

I тип проксимальных СМА с аутосомно-рецессивным типом наследования — болезнь Верднига — Гофманна возникает с рождения до 6-месячного возраста и характеризуется тяжелым злокачественным течением. Первые признаки заболевания можно отметить еще во внутриутробном периоде по слабому шевелению плода. При врожденном варианте болезни уже в неонатальном периоде отмечаются выраженная мышечная гипотония, гипотрофия с преимущественным поражением проксимальных отделов ног, угасание сухожильных рефлексов, фибриллярные подергивания мышц языка и пальцев кистей. Дети никогда не держат голову и не переворачиваются. Отмечается своеобразная поза ребенка (поза лягушки): конечности отведены в плечевых и тазобедренных суставах и согнуты в локтевых и коленных. Первыми поражаются мышцы проксимальных отделов нижних конечностей, процесс имеет восходящее распространение. Вовлечение дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы) приводит к возникновению деформации грудной клетки по типу седловидной, воронкообразной или килевидной, а также сколиоза и кифоза в грудопоясничном отделе позвоночника. По мере прогрессирования заболевания поражение распространяется на мышцы гортани и глотки вследствие вовлечения в процесс ядер каудальной группы черепных нервов. При этом варианте СМА возможно появление первых признаков болезни в более старшем возрасте, но не позже 6 месяцев. В этих случаях дети могут держать голову и даже переворачиваются, однако никогда самостоятельно не садятся. Отмечена корреляция между временем появления первых признаков заболевания и продолжительностью жизни. Большинство больных с врожденным вариантом болезни погибают при явлениях сердечной или дыхательной недостаточности, а также от присоединившихся инфекций на первом году жизни. В целом при этой форме СМА продолжительность жизни ограничена 2 годами. Считается, что только 10–12 % больных переживают пятилетний возраст.

II тип заболевания характеризуется более поздним началом (от 6 до 12 месяцев) и менее злокачественным течением. Для больных характерен период нормального раннего развития: больные удерживают голову, самостоятельно садятся, однако самостоятельно не ходят. Для этой формы заболевания характерны фасцикулярные подергивания кистей, языка, плечевого и тазового пояса, тремор кончиков пальцев вытянутых рук, контрактуры в суставах и деформации позвоночника. Продолжительность жизни больных увеличена по сравнению с I типом болезни и в среднем составляет 10–12 лет.

III тип проксимальных СМA — болезнь Кугельберга — Веландера возникает в широком возрастном диапазоне от 12 месяцев до 20 лет. Наиболее часто первые признаки болезни появляются в возрасте 2–7 лет в проксимальных группах мышц тазового пояса. Больные начинают испытывать трудности при ходьбе, беге, подъеме по лестнице и подъеме из положения на корточках. В этот период клинические проявления заболевания имеют значительное сходство с таковыми при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера. Сходство дополняется возникновением у 18–25 % больных этим вариантом СМА псевдогипертрофий икроножных мышц, а также выраженного лордоза в поясничном отделе позвоночника. Поражения проксимальных отделов рук и плечевого пояса возникают спустя несколько лет после начала заболевания. Так же как и для II типа, характерны возникновение фасцикулярного тремора кистей, фасцикуляций различных мышечных групп и деформация грудной клетки.

ЭНМГ: выявляются специфические признаки поражения передних рогов спинного мозга в виде формирования «ритма частокола» — спонтанной ритмической активности.

При морфологическом исследовании биоптатов мышечных волокон выявляются атрофированные и гипертрофированные волокна I и II типа. Характерным признаком является скопление мелких круглых волокон, чередующихся с гипертрофированными волокнами (пучковая атрофия). При патоморфологическом исследовании выявляются набухание, сморщивание или атрофия мотонейронов передних рогов спинного мозга, а в ряде случаев — ядер черепных нервов.

Проводится дородовая диагностика с использованием методов ДНК-анализа, направленных на обнаружение делеций 7-го и 8-го экзонов SMN-гена в гомозиготном состоянии. Возможно обнаружение гетерозиготного носительства делеции в гене SMN.