Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (ИП) - хроническое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки костного мозга, характеризующееся избыточной пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени, тромбоцитов и лейкоцитов.

В клиническом анализе крови у больных истинной полицитемией отмечается увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов, повышение гематокрита (увеличение гематокрита у мужчин > 0,51, у женщин > 0,48; Hb крови у мужчин >180 г/л, у женщин > 160 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (от 12 до 25 х 10⁹/л у двух третей пациентов в момент постановки диагноза), у трети пациентов выявляется базофилия и тромбоцитоз ( от 450 до 800 х10⁹/л), характерным является значительное уменьшение СОЭ. Наряду с повышением концентрации витамина В₁₂ сыворотки (у 35% пациентов) и увеличением витамин В₁₂ связывающей способности сыворотки, может отмечаться дефицит фолиевой кислоты.

Диагноз ИП устанавливается только при низком или нормальном значении эритропоэтина сыворотки и нормальном парциальном давлении кислорода по данным КЩС крови. Данные показатели используются для исключения вторичного эритроцитоза. Биопсия костного мозга с последующим гистологическим исследованием позволяет выявить у больных ИП гиперклеточность костного мозга, наличие трехростковой гиперплазии, снижение запасов железа в костном мозге, не выраженные зоны фиброза. Нормальная гистологическая картина костного мозга не исключает ИП, но более характерна для вторичного эритроцитоза.

У 30% больных ИП выявляются различные цитогенетические нарушения: 20q-, 8+, 9+, 13q-. Для ИП характерно уменьшение экспрессии рецептора тромбопоэтина (cMpl) на мегакариоцитах, что может быть выявлено с помощью иммуноцитохимического исследования. Использование культуральных методов исследования позволяет выявить характерный для ИП спонтанный рост эритроидных колоний ( BFU-E).

Для постановки диагноза используются критерии ИП, предложенные Polycythemia Vera study group (PVSG) (таблица 5 ).

Таблица 5

Диагностические критерии ип pvsg*

Большие критерии	Малые критерии
Увеличение массы циркулирующих эритроцитов У женщин более 32 мл/кг У мужчин более 36 мл/кг	Количество тромбоцитов более 400 х 109/л
Нормальная сатурация по кислороду артериальной крови ( Sa более 92%)	Количество лейкоцитов более 12 х 109/л
Спленомегалия	Уровень щелочной фосфатазы лейкоцитов более 100 ед. Уровень витамина В12сыворотки крови более 900 пг/мл или общая витамин В12-связывающая способность сыворотки более 2 200 пг/мл

*Для диагностики ИП требуется все 3 больших критерия или наличие первых 2 больших и любых 2 малых критериев.

Для диагностики ИП используются также модифицированные критерии:

1. Критерии категории А

А1. Увеличеннная масса циркулирующих эритроцитов, оцененная с использованием меченных ⁵¹Cr эритроцитов: более чем на 25% от среднего нормального значения

А2. Отсутствие причины для вторичного эритроцитоза

А3. Пальпируемая спленомегалия

А4. Клональные маркеры ( например, аномальный кариотип)

2. Критерии категории В

В1. Тромбоцитоз: количество тромбоцитов более 400 000 х10⁹/л

В2. Нейтрофильный лейкоцитоз: количество нейтрофилов более 10 000 х10⁹/л

В3. Спленомегалия, доказанная с использованием изотопного или ультразвукового метода исследования

В4. Сниженный уровень сывороточного эритропоэтина или характерный рост BFU-E ( если они доступны)

Диагноз полицитемии устанавливается при наличии сочетания А1 и А2 и/или А3 или А4 или сочетания А1 и А2 и любые два из категории В.

Сложность диагностики ИП заключается прежде всего в необходимости исключения других причин эритроцитозов. Основные причины эритроцитозов представлены в таблице 6.

Таблица 6

Классификация эритроцитозов

Виды эритроцитозов	Врожденный/ приобретенный	Этиопатогенетические характеристики
Первичный эритроцитоз	Врожденный	Уменьшение рецепторов к эритропоэтину
	Приобретенный	Истинная полицитемия (ИП)
Вторичный эритроцитоз, вызванный увеличением продукции эндогенного эритропоэтина	Врожденный Приобретенный Гипоксемия Другие причины сниженного поступления кислорода в ткани: Заболевания почек Опухоли Заболевания печени	Гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду Врожденный дефицит 2,3- дифосфатглицерата в эритроцитах Автономная высокая продукция эритропоэтина Хронические обструктивные заболевания легких Артериовенозные шунты в легких Врожденные «синие» пороки сердца с право-левым сбросом крови Проживание в условиях высокогорья ( болезнь Менге) Хроническая альвеолярная гиповентиляция, например значительное ожирение ( синдром Пиквика) Синдром ночного апное Курение табака ( повышенное образование карбоксигемоглобина) Поликистоз, опухоли, стеноз почечной артерии, состояние после трансплантации почки, гидронефроз Гемангиобластома мозжечка, лейомиома матки, гепатома, карцинома бронха, опухоли надпочечников, рак почки, миксома предсердий Цирроз, гепатит, применение лекарственных препаратов, андрогенов
Идиопатический эритроцитоз		Персистенция увеличения объема циркулирующих эритроцитов при исключении ХМПЗ или явных причин вторичного эритроцитоза
Относительный эритроцитоз (псевдополици-темия, ложный эритроцитоз) (ОЭ)		Нормальный объем циркулирующих эритроцитов и сниженный объем циркулирующей плазмы (терапия диуретиками и обезвоживание, синдром Гайсбека, алкоголизм, гипертензия, ожирение)

Клинические проявления истинной полицитемии определяются, прежде всего, степенью увеличения объема циркулирующих эритроцитов и развитием синдрома гипервязкости. На начальных стадиях заболевание может протекать бессимптомно, и диагноз устанавливается на основании лабораторных показателей. При объективном осмотре отмечается покраснение лица (плеторический синдром), эритроцианотичная окраска кожи кистей рук и лица, видимых слизистых оболочек, особенно мягкого нёба (симптом Купермана), инъецированность сосудов склер, артериальная гипертензия, умеренная спленомегалия (встречается у 75% пациентов), гепатомегалия (встречается у 40% пациентов). Больные испытывают чувство жара, плохо переносят жару.

Характерны также симптомы, обусловленные гипервязкостью и тканевой гипоксией: головная боль, нарушения зрения, головокружение, шум в ушах, стенокардия, перемежающаяся хромота, болезненность в кончиках пальцев (эритромелалгия). Нарушение микроциркуляции могут лежать в основе трофических изменений в слизистой желудочно-кишечного тракта с образованием эрозий и язвенных дефектов, что необходимо учитывать при использовании в качестве дезагреганта аспирина.

Гиперурикемия имеет место у большей части больных ИП, однако клиника подагры имеет место только у 5-10% больных. У 15-50% пациентов отмечается кожный зуд, усиливающийся после водных процедур.

Больные ИП имеют высокий риск тромбообразования. У 20% больных рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы определяют клиническую картину и проявляются нарушениями мозгового кровообращения, транзиторными ишемическими атаками, тромбозом почечной артерии или вены, инфарктом миокарда, тромбоэмболией ветвей легочной артерии, тромбозом глубоких вен нижних конечностей, тромбозом печеночной или портальной вены и т.д.). Риск тромботических осложнений зависит от уровня гематокрита, давности заболевания и в меньшей степени от наличия гипертромбоцитоза. У больных ИП, леченных только кровопусканием, тромбозы встречаются в 15% случаев в первые 2 года заболевания и у 33% в первые 7 лет лечения. Тромботические осложнения могут угрожать жизни и приводить к летальным исходам в 4-25% случаев.

У части больных ИП (10-20%) могут быть геморрагические осложнения в виде носовых кровотечений, экхимозов, желудочно-кишечных кровотечений, которые обусловлены нарушением функции тромбоцитов на фоне приема аспирина и коагулопатиями (дефицит или аномалии факторов V, VIII/ф. Виллебранда, XII).

Трансформация в острый лейкоз возникает менее чем у 5% пациентов с ИП, которых лечили только кровопусканиями, но риск трансформации увеличивается в несколько раз при терапии цитостатическими препаратами и радиоактивным фосфором. Вместе с тем, цитостатическая терапия может уменьшать скорость нарастания фиброза в костном мозге, который выявляется у 10-30% больных ИП на поздних стадиях заболевания.

Условно при ИП можно выделить 3 стадии заболевания:

1 стадия – малосимптомного течения;

2А стадия – эритремическая без миелоидной метаплазии селезенки;

2Б стадия – эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки;

3 стадия – постэритремической миелоидной метаплазии с миелофиброзом и без него.

Средняя продолжительность жизни больных ИП без терапии составляет в среднем 18 месяцев, на фоне лечения - 12 лет.

Основные задачи, стоящие перед врачом, в процессе лечения больных ИП: улучшение качества жизни больного, то есть купирование клинических проявлений заболевания, профилактика и лечение синдромов гипервязкости и тромбофилии, профилактика трансформации ИП в острый лейкоз.

Основными принципами лечения являются:

1. Снижение гематокрита с помощью кровопускания или эритроцитофереза;

2. Максимальное воздержание от применения цитостатических препаратов, отказ/ограничение использования алкилирующих цитостатических лекарственных препаратов у пациентов моложе 60 лет;

3. Применение гидроксимочевины для лечения больных ИП в случае наличия одного из следующих признаков:

а) наличие тромбозов в анамнезе или высокий риск тромботических осложнений;

б) необходимость выполнения эритроцитоферезов чаще, чем каждые 2 месяца;

в) нарастающая спленомегалия с нарушением качества жизни и нарушением функции близлежащих органов;

г) неконтролируемые системные симптомы (потеря веса, кожный зуд);

д) трудности в выполнении эритроцитоферезов из-за плохого венозного доступа;

е) патологические кровотечения на фоне гипертромбоцитоза.

Кровопускание (флеботомия) или проведение эритроцитофереза может сохранять жизнь и качество жизни больных ИП многие годы без дополнительного назначения цитостатических препаратов. Целевой уровень гематокрита – 0,42 - 0,45. Эксфузию 500 мл крови (250 мл у больных с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями) осуществляют ежедневно или через день до достижения целевого гематокрита. Объем эксфузируемой крови желательно замещать эквивалентным объемом кровезамещающих солевых или коллоидных растворов. Учитывая тот факт, что эксфузия крови может способствовать тромбообразованию, в период выполнения процедур желательно использовать прямые антикоагулянты (например, гепарин 5000 ед п/к), дезагреганты (аспирин 100-500 мг/сутки) или в качестве кровезамещающего раствора применять реополиглюкин. Следует помнить, что с удалением каждых 500 мл крови удаляется около 200 мг железа. Поэтому у больных ИП при частых кровопусканиях могут проявиться симптомы, связанные с дефицитом железа (глоссит, хейлит, дисфагия, астения, сухость кожи и другие), которые быстро проходят на фоне лечения препаратами железа. Обычно эритроцитоферезы проводят раз в 3-6 месяцев. Необходимость в более частых кровопусканиях, требует дополнительного применения цитостатических препаратов. Предпочтение в данном случае следует отдавать гидроксимочевине. Показанием для использования миелосупрессивной терапии являются также признаки нарастающей миелопролиферации: лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение размеров селезенки и печени, а также наличие высокого риска тромбозов (возраст старше 60 лет, наличие тромбоэмболических осложнений в анамнезе).

В качестве первой линии миелосупрессивной терапии больным ИП в возрасте моложе 50 лет может быть рекомендован α-интерферон в дозе 3-5 млн. Ед подкожно 3 раза в неделю. Препарат уменьшает проявления миелопролиферативного синдрома (лейкоцитоз, тромбоцитоз, эритроцитоз, спленомегалию), кожный зуд и предотвращает развитие фиброза. Препарат имеет много побочных эффектов, но большим его достоинством является отсутствие лейкозогенного эффекта. Не доказана роль α-интерферона в снижении риска тромбозов.

В качестве первой или второй линии терапии больных ИП молодого возраста может использоваться гидроксимочевина в средней дозе 1,0-2,0 г/сутки. Высокую эффективность в лечении ИП продемонстрировали гидроксикарбамид, который используется в дозе 10-30 мг/кг per os ежедневно и пипоброман (Pipobroman) 1мг/кг/сутки. Однако данные препараты в настоящее время не зарегистрированы в России.

Алкилирующие агенты (хлорбутин (лейкеран), бусульфан (миелосан), мелфалан (алкеран)) успешно контролируют панмиелоз и уменьшают риск тромботических осложнений, но значительно увеличивают риск развития острого лейкоза и других опухолей. В связи с этим, данные препараты используются только для лечения больных пожилого возраста (cтарше 70 лет).

Терапия радиоактивным фосфором (³²Р) в дозе от 2 до 5 мКю контролирует миелопролиферацию у 80% пациентов и может стабилизировать заболевание на 2-5 лет. Возможно проведение повторных курсов лечения, но не ранее, чем через 12 месяцев после предыдущего. Лечение радиоактивным фосфором уменьшает проявления миелопролиферативного синдрома, частоту тромботических осложнений, но в несколько раз увеличивает риск развития острого лейкоза, лимфом, рака кожи и желудочнокишечного тракта. Данный вид лечения используется только в терапии больных ИП старше 70 лет.

При выраженном гипертромбоцитозе с целью снижения числа тромбоцитов используется препарат анегрелид, который изолированно подавляет продукцию тромбоцитов, но не влияет на эритроцитарный и гранулоцитарный ростки гемопоэза. Препарат в России не зарегистрирован.

В качестве одного из компонентов лечения больных ИП используются дезагреганты, антикоагулянты и аллопуринол. У пациентов с эритромелалгией и микроциркуляторными нарушениями эффективно применение низких доз аспирина (50-100 мг/сутки). Использование больших доз аспирина (500-1000 мг/сутки) изолированно или в сочетании с дипиридамолом (Персантин) не снижает риск возникновения тромбозов, но увеличивает риск серьезных кровотечений. Гиперурикемия контролируется назначением аллопуринола в дозе 100-600 мг/сутки per os. Прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярный гепарин) могут использоваться в качестве профилактики тромботических осложнений в процессе эритроцитоферезов и для лечения тромбозов.