Патофизиология белкового обмена,обмена нуклеотидов, жирового обмена.

Жиры содержатся во всех тканях человека и относятся к основным и обязательным компонентам пищи человека. Потребности в жире зависят от возраста, образа жизни, климата и других факторов (80-100 г жира в сутки, из них 25-30 г должны составлять растительные жиры).

Биологическая полноценность жира обусловлена наличием в нем

витаминов, полиненасыщенных жирных кислот, фосфатидов и других компонентов.

К липидам относятся триглицериды, глицерофосфаты, холестерин и его эфиры, желчные кислоты, жирные кислоты (ненасыщенные и насыщенные) и другие соединения.

Липиды входят в состав клеточных мембран, являются главными источниками энергии, растворителями витаминов А, Д, Е, Р, принимают участие в синтезе стероидных гормонов, участвуют в создании защитных термоизоляционных и водоотталкивающих покровов, играют механическую роль (фиксация почек).

Липиды (простагландины) являются регуляторами функций различных органов, участвуют в передаче нервных импульсов, в создании межклеточных контактов.

Часть липидов поступает в организм с пищей, часть – синтезируются в организме. С растительными жирами в организм вводятся некоторые полиненасыщенные кислоты (линолевая, линоленовая и другие), которые относятся к незаменимым жирным кислотам, т. к. они в организме человека не синтезируются.

При недостаточном поступлении в организм жиров резко возрастает вероятность онкологических заболеваний.

Регуляция обмена липидов:

• Симпатические влияния, адреналин, норадреналин, соматотропин, тироксин усиливают липолиз.

• Парасимпатические влияния, глюкокортикоиды и инсулин активируют липогенез.

Белки выполняют ряд важных функций в организме: информационная (гормоны), рецепторная (компонент рецепторов), католитическая (ферменты), структурная, транспортная, источник энергии.

Белки в организме не депонируются, при дефиците используются белки мышц, кожи, костей, паренхиматозных органов, мозга. При отсутствии поступления белка организм расходует на свои нужды около 4 г белка в сутки.

Потребности организма в белке зависят от возраста, пола, профессии и составляют около 90 г в сутки (или не менее 1 г/кг массы тела), 55 % должно быть белков растительного происхождения.

Регуляция обмена белка осуществляется нейроэндокринной системой:

• Инсулин, соматотропин и тироксин стимулируют биосинтез белка.

• Глюкокортикоиды усиливают катаболизм белка.

Нарушения белкового обмена.

Показателем уровня белкового обмена является азотистый баланс – суточная разница между поступающим и выделяемым из организма азотом.

Виды азотистого баланса:

• Нулевой – количество поступающего и выделяемого азота одинаковое.

• Положительный – азота больше поступает в организм, чем выделяется (регенерация тканей, беременность, гиперпродукция соматотропного гормона).

• Отрицательный – азота меньше поступает в организм, чем выделяется (голодание, стресс, тяжелое течение СД, гиперкортицизм).

Типические нарушения белкового обмена:

• Несоответствие поступления белка в организм потребностям.

• Нарушение расщепления белка в ЖКТ.

• Нарушение содержания белков в плазме крови.

• Нарушение трансмембранного переноса аминокислот.

• Расстройства метаболизма аминокислот.

• Расстройства конечных этапов катаболизма белков.

Несоответствие поступления белка в организм потребностям.

• Недостаток поступления белка в организм (несбалансированная алиментарная недостаточность белка – квашиоркор, сбалансированная алиментарная недостаточность белка – алиментарная дистрофия).

• Избыток поступления белка в организм.

• Нарушение аминокислотного состава потребляемого белка.

Квашиоркор.

• Снижение массы тела (дефицит белка).

• Гипопротеинемия.

• Гиполипопортеинемия.

• Отрицательный азотистый баланс.

• Тотальные отеки, асцит.

• Иммунодефициты (комбинированные).

• Гиперальдостеронизм (в результате гиповолемии).

• Гипернатриемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия.

• Апатия, гиподинамия.

• Задержка физического и умственного развития.

Алиментарная дистрофия (алиментарный маразм).

Полное или частичное белковое голодание приводит к мобилизации белка из костей, мышц, кожи, из внутренних органов.

• Снижение массы тела.

• Гипопротеинемия, гиполипопротеинемия.

• Отрицательный азотистый баланс.

• Гипогликемия (дефицит углеводов в пище).

• Кетонемия, кетоацидоз (усиление катаболизма липидов).

• Гиперкортицизм (за счет глюкокортикоидов).

• Повышение уровня глюкагона и соматостатина.

• Гиперкалиемия.

• Иммунодефицит (Т-клеточный).

• Задержка физического и умственного развития.

Избыточное поступление белка.

Причины:

• Переедание.

• Несбалансированная диета (пища с высоким содержанием белка).

• Увеличенный синтез белков (СД, гиперпродукция СТГ).

Проявления:

• Положительный азотистый баланс.

• Гиперпротеинемия.

• Диспепсические расстройства (запоры, поносы).

• Дисбактериоз (развитие кишечной аутоинфекции и аутоинтоксикации).

Нарушение аминокислотного состава потребляемого белка.

• Дефицит незаменимых аминокислот – валин, изолейцин, лейцин, метионин, лизин, треонин, триптофан, фенилаланин, которые не могут быть синтезированы в организме человека, требуется поступление их с пищей.

• Избыток отдельных аминокислот.

Расстройства пищеварения в желудке и кишечнике.

Нарушение расщепления белка в желудке.

Причины:

• Гипоацидные состояния (атрофия слизистой оболочки).

• Снижение содержания или активности пепсина.

• Резекция желудка.

Нарушение пищеварения в кишечнике.

Причины:

• Наследственный дефект ферментов, расщепляющих белок.

• Заболевания ЖКТ (язвенный колит, хронический энтерит, дивертикулы кишечника, панкреатит).

Проявляются нарушением расщеплением белка в кишечнике, нарушение всасывания (синдром мальабсорбции).

Нарушение трансмембранного переноса аминокислот.

Причинами являются мембранопатии различного генеза (наследственные и приобретенные).

Нарушения транспорта аминокислот могут быть: из кишечника в кровь, из крови в гепатоциты, из первичной мочи в кровь, из крови в клетки органов и тканей.

Нарушение содержания белков в плазме крови.

Нарушения содержания белка в плазме крови называются диспротеинемиями:

• Гиперпротеинемии (гиперсинтетические и гемоконцентрационные).

• Гипопротеинемии (гипосинтетические и гемодилюционные).

• Парапротеинемии.

Гиперпротеинемии – увеличение общего содержания белков в плазме крови.

• Гиперсинтетические (истинные) – гиперпродукция белка (иммуноглобулинов), парапротеинов (В-лимфоцитарные лейкозы, плазмоцитома, миеломная болезнь).

• Гемоконцентрационные (ложные) – гемоконцентрация без усиления синтеза протеинов (ожоговая болезнь, диарея, рвота, усиленное потоотделение).

Гипопротеинемии – уменьшение общей концентрации белка в плазме крови.

• Гипосинтетические (истинные) могут быть первичные или наследственные (болезнь Брутона) и вторичные или приобретенные (печеночная недостаточность, белковое голодание, почечная недостаточность, гипоаминоацидемии, ожоговая болезнь).

• Гемодилюционные (ложные) – обусловлены гиперволемией (гиперальдостеронизм, почечная недостаточность).

Паропротеинемии – накопление аномальных белков. Может наблюдаться при миеломной болезни (опухолевые плазмоциты продуцируют аномальные легкие и тяжелые цепи Ig), при лимфомах (синтезируются аномальные IgМ).

Расстройства конечных этапов катаболизма белков.

Характеризуются нарушением образования и дальнейшим изменением мочевины, мочевой кислоты, аммиака, креатинина, а также их выведением из организма.

Аммиак – обладает цитотоксическими свойствами. В норме инактивируется внутриклеточно, вовлекаясь в реакции аминирования кетокислот.

Мочевина – не обладает токсическими свойствами, образуется в печени (орнитиновый цикл), выводится почками и потовыми железами. При почечной недостаточности из мочевины образуется аммиак, что приводит к уремии.

Диспротеинозы – патологические состояния, характеризующиеся изменением физико-химических свойств белков и расстройством их ферментативной, структурной, рецепторной и информационной функции.

Амилоидоз – избыточное накопление избытка аномальных комплексов белков и полисахаридов в межклеточном пространстве, вокруг сосудов и в их стенках, приводящее к нарушениям функций органов и тканей.

Гиалиноз – накопление в соединительной ткани органов и тканей неамилоидного белка.

Наследственные нарушения обмена аминокислот.

К наиболее часто встречающимся нарушениям обмена аминокислот относятся: фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения), алкаптонурия, альбинизм.

Фенилкеионурия – наследственная аминоацидопатия, сопровождающаяся дефицитом фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, что приводит к избыточному на5коплению в крови фенилаланина. Недостаток образования тирозина из фенилаланина приводит к дефициту: меланина (светлые кожа, волосы, глаза), катехоламинов (гипотензия), серотонина (развитие судорог и тремора). Избыток фенилаланина метаболизируется с образованием токисческих продуктов (фенилпировиноградная и фенилмолочная кислоты, фенилацетилглутамин), приводящих к развитию слабоумия.

Алкаптонурия – аутосомно-рецессивная болезнь, дефицит оксидазы гомогентизиновой кислоты. Накопление гомогентизиновой кислоты приводит к ее превращению полифенилоксидазой в хиноновые полифенолы, которые выводятся почками (на воздухе такая моча темнеет). Отмечается пигментация склер и ушных раковин, остеохондропатия.

Альбинизм – нарушение образования пигмента меланина из тирозина. Наиболее часто встречается аутосомно-рецессивная форма альбинизма. Носитель полного альбинизма (альбинос) имеет белую кожу и волосы, розово-красные глаза. У них возникают фотодерматит (при действии малых доз солнечного света), дневная слепота и фотофобия (при депигментации сетчатки), первичный гипотиреоз (при дефиците тирозина).

Нарушения обмена нуклеиновых кислот.

Нарушения обмена нуклеиновых кислот характеризуются расстройствами синтеза и разрушения пиримидиновых и пуриновых оснований.

К пиримидинам относятся урацил, тимин, цитозин, метил- и оксиметилцитозин – отвечают за обмен и функционирование ДНК, РНК, нуклеотидтрифосфатов и нуклеотидпирофосфатов.

К пуринам относятся аденин, гуанин, метилгуанин, метиладенин – основные компоненты нуклеиновых кислот, входят в состав макроэргических соединений, поставщики мочевой кислоты (конечный продукт обмена пуринов).

Мочевая кислота образуется в гепатоцитах и энтероцитах с участием ксаниноксидазы, разрушается в кишечнике с образованием глиоксалевой кислоты и аммиака.

К нарушениям обмена пиримидинов относятся оротацидурия, гемолитическая анемия и аминоизобутиратурия.

К нарушениям обмена пуринов относятся подагра, гиперурикемия, синдром Леша-Найена, гипоурикемия.

Гиперурикемия – состояние, проявляющееся повышенной концентрацией мочевой кислоты в крови и как следствие в моче.

К наиболее распространенным заьолеваниям относится подагра.

Подагра – нарушение пуринового обмена, характеризующееся хроническим повышением мочевой кислоты в крови, отложением избытка ее солей в органах, тканях, суставах, уратной нефропатией, нефро- и уролитиазом.

Причины могу быть первичными (генетический дефект ферментов обмена мочевой кислоты) и вторичными (ожирение, сахарный диабет, гиполипопротеинемии, артериальная гипертензия).

Факторы риска:

• Повышенное образование в организме мочевой кислоты (недостаточность гипоксантин гуанин фосфорибозилтрансферазы, поступление пуринов с пищей – мясо, молоко, икра, рыба, кофе, какао, шоколад).

• Усиление распада пуриновых нуклеотидов с образованием уратов (применение цитостатиков, распад АТФ при физической нагрузке).

• Уменьшение выведения молочной кислоты (почечная недостаточность)

Патогенез.

Избыток уратов в плазме крови и межклеточной жидкости способствует активации системы комплемента, кининов, гемостаза, являющиеся хемотаксинами. Это приводит к миграции лейкоцитов в места максимальной концентрации мочевой кислоты, образующей кристаллы в коже, почках, хрящах, околосуставных тканях. Лейкоциты поглощают кристаллы мочевой кислоты и приводят к выделению и образованию медиаторов воспаления, способствующих хронизации процесса. Повреждение клеток уратами также сопровождается образованием аутоантигенов (активация иммунной системы, аллергические реакции). В местах отложения уратов клеток (полиморфноядерные нейтрофилы, мононуклеарные фагоциты, лимфоциты, фибробласты), что постепенно приводит к образованию подагрических гранулем и подагрических тофусов. Тофусы формируются вокруг суставов (ступней, голеностопных, локтевых, лучезапястных), в почках, коже, хрящах ушных раковин.

Проявления: воспаление различных суставов, сильные боли в местах накопления уратов, лихорадка, повторное возникновение тофусов, почечная недостаточность.

Гипоурикемия – состояние, при котором снижается концентрация мочевой кислоты в крови ниже нормы.

Связана с недостаточностью ксантиноксидазы и/или сульфитоксидазы и проявляется образованием кристаллов в тканях почек, вокруг суставов, в мышцах; мышечными судорогами (поражение нервной системы).

Нарушения жирового обмена.

Расстройства в обмене жиров могут возникать при:

• нарушении процессов переваривания и всасывания жиров;

• нарушении транспорта жира и перехода его в ткани;

• нарушении окисления жиров в тканях;

• нарушении промежуточного жирового обмена;

• нарушении обмена жира в жировой ткани (избыточное или недостаточное его образование и отложение);

• нарушении нервной и гуморальной регуляции жирового обмена.

Нарушения переваривания и всасывания жиров.

• Нарушение эмульгирования жиров (недостаточное поступление в кишечник желчи – механическая желтуха, преждевременное разрушение желчных кислот бактериями при нарушении моторной функции кишечника).

• Нарушение гидролитического расщепления жиров (недостаточное поступление панкреатической липазы в двенадцатиперстную кишку, нарушение активации этого фермента при недостатке желчи).

• Нарушение образования липидных мицелл в полости тонкого кишечника (недостаточное поступление желчи, связывание желчных кислот с лекарственными препаратами, образование кальциевых солей жирных кислот при избытке поступления кальция).

• Нарушение всасывания мицелл (быстрая эвакуация содержимого тонкого кишечника – поносы; повреждение слизистой оболочки тонкого кишечника – энтериты, радиационные поражения).

• Нарушение ресинтеза триглицеридов и формирования хиломикронов в эпителии кишечника (уменьшение количества, подавление активности ферментов, дефицит АТФ).

Нарушения транспорта жиров в организме.

• Гиперлипопротеинемия – увеличение содержания липопротеидов в плазме крови.

• Гиполипопротеинемия – уменьшение содержания липопротеидов в плазме крови.

• Дислипопротеинемия – нарушение соотношения между отдельными липопротеидами плазмы крови.

• Гиперлипацидемия – увеличение содержания свободных жирных кислот в плазме крови.

Липопротеиды плазмы крови.

• Хиломикроны (ХМ).

• Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП).

• Липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП).

• Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

• Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Классификация гиперлипопротеинемий.

По происхождению: первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные).

По увеличению содержания определенного класса липопротеидов.

По механизмам развития: продукционные (вследствие увеличения образования липопротеидов) и ретенционные (вследствие нарушения утилизации липопротеидов).

Первичные гиперлипопротеинемии возникают вследствие:

• Генетически обусловленные нарушения структуры белковой части липопротеидов, что приводит к нарушению взаимодействия с рецепторами.

• Наследственные дефекты ферментов (липопротеинлипаза, печеночная липаза).

• Нарушение структуры клеточных рецепторов к липопротеидам.

Вторичные гиперлипопротеинемии возникают вследствие:

• Эндокринные болезни (сахарный диабет, гипотиреоз).

• Метаболические расстройства (ожирение, подагра).

• Болезни почек (нефротический синдром).

• Болезни печени (обтурационная желтуха).

• Интоксикации (алкоголизм).

Атеросклероз.

Наследственные формы ускоренного атеросклероза обусловлены

дефектами генов алипопротеидов и их рецепторов, ферментов липопротеидного и холестеринового метаболизма, в печени изменяется скорость выработки и катаболизма циркулирующих в крови

липопротеидов. В разных семьях отмечены разные молекулярные

дефекты, которые ведут к дисбалансу холестерина либо в клетках,

либо циркулирующих в крови ЛП.

Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды,

насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеидов в крови может вызываться снижением скорости их выведения из крови в печень; повышением скорости их синтеза; нарушением метаболизма в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеидов.

Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию различных липопротеидов.

Ожирение.

Нормальное содержание жировой ткани у мужчин 15-20 % массы тела, у женщин – 20-30 %.

Ожирение – избыточное накопление жира в виде триглицеридов.

Ожирение не является опасным для здоровья, но увеличивает риск возникновения ишемической болезни сердца, атеросклероза, гипертонической болезни, сахарного диабета.

Классификация.

• По степени увеличения массы тела.

Для оценки используют:

Индекс Брока – рост (в см) минус 100.

Индекс физического развития по Пинье.

Индекс массы тела (ИМТ): масса тела (кг) / рост (м²). Норма – 18,5-24,9; 1степень – 25-29,9; 2 степень – 30-39,9; 3 степень – >40.

• По преимущественной локализации жировой ткани – общее и местное (мужской и женский типы).

Мужской тип (андроидный) – избыточное накопление жира в области живота.

Женский тип (гиноидный) – избыточное накопление жира в области бедер и ягодиц.

• По преимущественному увеличению количества или размеров адипоцитов.

Гипертрофическое – увеличение массы и размеров адипоцитов. Возникает после 30-35 лет.

Гиперпластическое – увеличение количества адипоцитов.

Смешанное – гиперпластико-гипертрофическое.

• По происхождению.

Первичное (гипоталамическое) – расстройство системы регуляции обмена жиров. Возникает при дефиците лептина или снижении его эффектов (повышение аппетита, усиление чувства голода).

Вторичное (симптоматическое) – снижение расхода жиров, активация липогенеза. Возникает при увеличении поступления пищи, низкой физической активности.

Патогенез ожирения.

Нейрогенное ожирение.

Центральный (корковый, психогенный) механизм возникает в результате расстройств психики, проявляющихся в непреодолимом желании к приему пищи. Активируется серотонинергическая и опиоидергическая системы, пища воспринимается как положительный стимул (удовольствие).

Гипоталамический (диэнцефальный, подкорковый) механизм возникает при повреждении вентромедиального и паравентрикулярного ядер гипоталамуса (сотрясения мозга, энцефалиты, опухоли). Происходит повышение синтеза и секреции неропептида Y (стимулирует чувство голода и повышает аппетит).

Эндокринное ожирение.

Лептиновый механизм. Абсолютная или относительная недостаточность лептина → нарастание чувства голода → повышение аппетита → избыточное потребление пищи.

Гипотиреоидный механизм. Недостаточность эффектов тиреоидных гормонов → снижение интенсивности липолиза → подавление метаболизма в тканях → снижение энергозатрат организма.

Надпочечниковый механизм. Избыток эффектов глюкокортикоидов (болезнь или синдром Иценко-Кушинга) → активация глюкогенеза → гипергликемия → повышение транспорта и активация гликолиза в адипоцитах → торможение липолиза.

Инсулиновый механизм. Прямая активация инсулином липогенеза в жировой ткани.

Истощение – патологическое снижение массы жировой ткани ниже нормы (дефицит жировой ткани составляет 20-25%).

Кахексия – снижение массы жировой ткани с дефицитом более 50%.

Причины разделяют на экзогенные и эндогенные.

К экзогенным относятся:

• Вынужденное или осознанное голодание.

• Низкая калорийность пищи, которая не восполняет энергозатрат организма.

Эндогенные могут быть:

• Первичными (травмы мозга, ишемия гипоталамуса, сильный психогенный стресс).

• Вторичными (мальабсорбция, дефицит глюкокортикоидов, гипоинсулинизм, гиперпродукция соматостатина, гиперпродукция клетками опухоли ФНОα, гиперпродукция глюкагона).

Патогенез экзогенного истощения и кахексии.

Значительный дефицит или отсутствие продуктов питания приводит к нарушению обмена веществ (недостаточность биологического окисления, снижение анаболизма, усиление катаболизма) и истощению запасов жиров, полиорганной недостаточности, прогрессирующее уменьшение массы тела.

Среди первичных эндогенных форм истощения и кахексии выделяют гипоталамическую, кахектиновую и анорексическую формы.

При гипоталамической форме происходит снижение или прекращение синтеза нейропептида Y в гипоталамусе, снижение или прекращение транс- и парагипофизарной активации эндокринных желез, снижение эффективности метаболических реакций, торможение накопления жира в адипоцитах, прогрессирующее уменьшение массы тела.

При кахектиновой форме наблюдается увеличенная продукция адипоцитами и макрофагами кахектина (ФНОα), подавление синтеза нейропептида Y в гипоталамусе, угнетение липогенеза, снижение активности липопротеинлипазы эндотелия, торможение транспорта жирных кислот в адипоциты, активация катаболизма и снижение анаболизма, истощение запасов жира, прогрессирующее уменьшение массы тела.

При анорксической форме наблюдаются частые, повторные эмоционально негативные стресс-реакции (критическое отношение к своему телу, воспринимаемому как имеющему избыточную массу), приводящие к избыточной продукции подавляющих аппетит веществ (серотонин, холецистокинин), повышению продукции кахектина, снижение синтеза нейропептида Y в гипоталамусе. Эти все механизмы приводят к прогрессирующему уменьшению массы тела.

Вторичные эндогенные формы истощения и кахексии являются важными симптомами других болезней.

Кетоз.

Расстройство интеграции липидного и углеводного метаболизма проявляется в виде синдрома кетоза (увеличение содержания в организме кетоновых тел).

Причины кетоза:

• Инсулинзависимый СД.

• Голодание.

• Жировая диета, обедненная углеводами.

• Алкогольное отравление.

• Отравление ацетоном, аммиаком.

• Подагра и гиперурикемия.

• Стресс.

Накопление кетоновых тел связано с ускорением их образования или нарушением их утилизации. Ускоренное образование кетоновых тел происходит при усилении липолиза и избыточном поступлении в печень свободных жирных кислот, при ограниченной метаболической доступности углеводов и кетокислот цикла Кребса.

Стеатоз печени – жировой гепатоз, при котором содержание триглицеридов в печени превышает 10 %, а жировые капли содержатся в более чем 50 % гепатоцитов.

Основными причинами развития стеатоза являются:

• Токсические вещества, воздействующие на печень (алкоголь, мышьяк, хлороформ).

• Лекарственные препараты (кортикостероиды, цитостатики, антибиотики тетрациклинового ряда).

• Дисбаланс пищевых факторов (недостаточное поступление с пищей холина, метионина, избыток поступления холестерина).

• Эндокринно-метаболические нарушения (сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга).

• Гипоксия (сердечно-сосудистая недостаточность, легочные заболевания).

В основе патогенеза лежат:

• Увеличенное поступление свободных жирных кислот в печень.

• Активация синтеза, ускорение этерификации жирных кислот и замедление окисления жирных кислот.

• Снижение синтеза апопротеинов в печени и нарушение нормальной сборки ЛПОНП.

• Затруднение выделения ЛПОНП.