Вторичные иммунодефициты, или иммунодефицитные состояния

Причины иммунодефицитных состояний многообразны:

• Лекарственные средства с иммуносупрессивным действием (включая фенитоин [дифенин], пеницилламины, глюкокортикоиды).

• Недостаточность питания, полостного и мембранного пищеварения, а также кишечного всасывания.

• Наркотики и токсические вещества.

• Лучевые воздействия, химиопрепараты.

• Рост злокачественных опухолей.

• Вирусы (например, ВИЧ).

• Состояния, приводящие к потере белка (например, нефротический синдром).

• Гипоксия.

• Гипотиреоз.

• Уремия.

• Отсутствие селезенки (аспления).

ВИЧ-инфекция и СПИД

ВИЧ-инфекция - инфекция, вызываемая вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), поражающими лимфоциты, макрофаги, нервные и многие другие клетки. Проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжёлых и смертельных заболеваний.

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции. СПИД является одним из наиболее клинически значимых иммунодефицитов. Этот синдром был описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США, Африке и на Гаити. В последние годы, когда налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12–14 мес число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Правда, соотношение инфицированных лиц (положительный тест на появление АТ к вирусу СПИД) к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

Этиология

Возбудители-вирусы иммунодефицита человека [ВИЧ] рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae) ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро разрушаются под действием этанола, эфира, ацетона и дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток.

Известно два типа вируса.

• ВИЧ-1 (HIV-1) - основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее был известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.

• ВИЧ-2 (HIV-2) - менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.

Наибольшее распространение СПИД имеет среди четырех групп риска: гомо‑ и бисексуальных мужчин; наркоманов, вводящих наркотики в/в и пользующихся коллективными шприцами; лиц, которым часто переливают кровь (больные анемиями); детей родителей, больных СПИДом.

Источник инфекции -человек в любой стадии инфекционного процесса. Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны. Пути передачи -половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко.

Группы риска

Гомосексуальные и бисексуальные мужчины (43%), наркоманы, использующие наркотики в/в (31%), гетеросексуалы (10%), реципиенты крови и её компонентов, трансплантируемых органов (2%), больные гемофилией (1%).

Патогенез

ВИЧ поражает в основном активированные СD4⁺-клетки (моноциты, макрофаги и родственные клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы), используя молекулу СD4 в качестве рецептора.

В течение различных периодов времени (до 10–15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период защитные системы организма эффективно сдерживают репродукцию возбудителя.Гуморальные иммунные реакции -синтез АТ различных типов, не способных оказывать протективный эффект и не предохраняющих от дальнейшего развития инфекции.Клеточные иммунные реакции способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвращать проявления инфекции. Вероятно, цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.

Центральным звеном патогенеза СПИД`а является иммуносупрессия. Она обусловлена, в основном, уменьшением количества циркулирующих СD4⁺-клеток.Уменьшение количества циркулирующих СD4⁺ T-клеток создаёт условия для репликации интегрированного ВИЧ. Появление вирусных гликопротеинов в мембране заражённых Т-клеток - пусковой механизм для запуска иммунных процессов, направленных против подобных клеток.

Механизмы реализации -активация цитотоксических Т-клеток и реакция АТ-зависимой цитотоксичности.Аккумуляция вирусной ДНК в цитоплазме инфицированных клеток обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель клеток.ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, что приводит к отсутствию регенерации и уменьшению пула СD4⁺-лимфоцитов.

Активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров также уменьшается. Это связано с дефицитом Т-хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН₂-субпопуляции.

Дефект регуляторных механизмов приводит к продукции В-клетками АТ с низкой специфичностью к АГ ВИЧ,а также синтезу иммуноглоблинов перекрёстно реагирующих с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами (что обусловливает развитие цитопенических реакций -тромбоцитопений и лейкопений).

О переходе бессимптомной ВИЧ-инфекции в заболевание с неспецифическими симптомами свидетельствуют лихорадка, повышенное ночное потоотделение, слабость, хроническая диарея, рассеянная лимфаденопатия и головная боль при отсутствии какой-либо специфической или оппортунистической инфекции. При этом могут выявляться сопутствующие инфекции: саркома Капоши, кандидоз ротовой полости, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта (часто бессимптомная), инфекции верхних и нижних дыхательных путей и заболевания периодонта.

Патологическая толерантность

Иммунологическая толерантность — состояние, характеризующееся «терпимостью» иммунной системы по отношению к чужеродным для неё АГ.

Иммунологическую толерантность подразделяют на физиологическую, патологическую и индуцированную.

Физиологическая толерантность подразумевает «терпимость» системы ИБН к собственным АГ.

Механизмы развития физиологической толерантности:

1.Элиминация в антенатальном периоде (когда иммунная система ещё недостаточно созрела) тех клонов лимфоцитов, которые подверглись антигенной перегрузке - массированному воздействию собственных АГ. В лабораторных условиях этот феномен воспроизводится путём подсадки эмбриону и плоду животного ткани или органа другого животного того же вида (аллотрансплантата). Повторная трансплантация взрослому животному такого же трансплантата не приводит к его отторжению — развивается толерантность к нему. Таких животных (в организме которых имеется генетически и антигенно чужеродная ткань или орган), называют химерами. Подобный химеризм развивается и у двуяйцевых близнецов, которые во время пренатального периода обмениваются разногруппной кровью. Во взрослом состоянии им можно беспрепятственно переливать кровь обеих групп.

2.Изоляция АГ ряда органов от контакта с иммуноцитами структурно‑физиологическими барьерами. К таким органам относятся мозг, глаза, семенники, щитовидная железа, которые отделены от внутренней среды организма гемато‑тканевыми барьерами (гемато‑энцефалическим, гемато‑офтальмическим, гемато‑тиреоидным). Эту разновидность толерантности называют изоляционной.

3.Подавление пролиферации и дифференцировки аутоагрессивных (действующих против собственных клеток) T-лимфоцитов в центральном органе иммунной системы - тимусе. Этот феномен называют центральной селекцией и ликвидацией аутоцитотоксических лимфоцитов.

4.Гибель (апоптоз) клонов лимфоцитов, активирующихся аутоантигенами.

Патологическая толерантность

В этом случае речь идет о «терпимости» системой ИБН чужеродных АГ, чаще всего - бактерий, вирусов, паразитов, клеток злокачественных опухолей или трансплантата.

Механизмы развития патологической толерантности:

- Иммунодефицитные состояния и иммунодефициты.

- Чрезмерное повышение активности T‑супрессоров. Последнее характеризуется торможением созревания эффекторных клеток иммунной системы: T‑киллеров, естественных киллеров, плазматических клеток.

- Ингибирование или блокада цитотоксических реакций клеточного иммунитета на соответствующий АГ (чаще всего клеток опухоли, трансплантата или вируссодержащих клеток) в результате экранирования антигенов антителами.

- Перегрузка иммуноцитов избытком образующихся в организме или вводимых в него извне чужеродных АГ. Это может наблюдаться при синтезе аномальных белков в печени, амилоидозе, денатурации белковых молекул при массированных ожогах, введении большого количества белоксодержащих растворов (цельной крови, плазмы).

- Гибель цитотоксических T-лимфоцитов с развитием T-клеточного иммунодефицита. Это наблюдается при экспрессии другими клетками (например, опухолевыми) Fas–лигандов. Последние, взаимодействуя с Fas‑рецепторами цитотоксических T-лимфоцитов, активируют программу их апоптоза

Индуцированная толерантность

Индуцированную (искусственную, медицинскую) толерантность воспроизводят путем целенаправленного подавления активности иммунной системы. Обычно с этой целью применяют ионизирующее излучение, высокие дозы цитостатиков и иммунодепресантов. Для создания состояния искусственной толерантности применяют также специальные (непроницаемые для иммуноцитов) камеры, имплантируемые под кожу, слизистую оболочку, в мышцы или полости тела. В камеру помещают гомогенат или фрагменты чужеродной ткани (например, эндокринной железы для устранения недостатка эндогенного гормона). Состояние индуцированной толерантности применяют для повышения успеха трансплантации органов и тканей, лечения аллергии, болезней иммунной аутоагрессии, эндокринной недостаточности и некоторых других состояний.

Трансплантационный иммунитет

Новейшие достижения в области трансплантологии позволяют все шире использовать трансплантацию органов и тканей для лечения разных заболеваний. В последнее время наряду с трансплантацией костного мозга, почки, печени и сердца стали применять трансплантацию тонкой кишки, доли и сегментов печени, легкого, костей, поджелудочной железы и клеток панкреатических островков, а также других органов и тканей. Для трансплантации используются как трупные, так и полученные от живых доноров органы и ткани. Чаще донорами служат родственники реципиента. После трансплантации в организме реципиента развивается иммунный ответ на многочисленные антигены трансплантата. Исключение составляют случаи, когда донор и реципиент - однояйцовые близнецы. Наиболее изученные антигены человека, с которым связан иммунный ответ на трансплантат, -это антигены HLA (иногда их называют трансплантационными антигенами).

Главный комплекс гистосовместимости человека был открыт в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы. Гены HLA обладают высоким полиморфизмом. Серологическими методами определено более 100 антигенов HLA С помощью молекулярно-генетических методов ежегодно открываются новые аллели генов HLA. Антигены HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами.

Механизмы трансплантационного иммунитета

Иммунный ответ на трансплантат обусловлен в первую очередь распознаванием антигенов HLA донора лимфоцитами реципиента. Это вызывает активацию T-хелперов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию B-лимфоцитов и цитотоксических T-лимфоцитов.

Антитела к чужеродным антигенам HLA могут присутствовать в сыворотке реципиента и до трансплантации. Их выявление свидетельствует о предшествующей иммунизации антигенами HLA. Она возможна при переливании цельной крови и во время беременности. Выявление в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA донора свидетельствует о высоком риске сверхострого отторжения трансплантата. Оно обусловлено образованием комплексов, состоящих из антигенов трансплантата и антител реципиента, которые активируют свертывание крови и приводят к тромбозу сосудов трансплантата.

Поскольку отторжение трансплантата вызывают чужеродные антигены HLA, лучший способ его профилактики  подбор донора, совместимого с реципиентом по антигенам HLA. Если реципиент уже иммунизирован антигенами HLA, донор должен быть полностью совместим с реципиентом.

Подобрать донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA, очень сложно, поскольку число комбинаций, составленных более чем из 100 антигенов этого семейства, чрезвычайно велико. Вероятность найти полностью совместимого донора составляет от 1:1000 до 1:1 000 000 в зависимости от распространенности того или иного антигена HLA. Вероятность подбора полностью совместимого донора среди родных братьев и сестер составляет 1:4, так как гены HLA наследуются по законам Менделя.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации реципиенту («хозяину») тканей донора, содержащих иммуноциты (например, костного мозга, селезёнки, лейкоцитарной массы).

Условия развития реакций «трансплантат против хозяина»:

- генетическая чужеродность донора и реципиента;

- наличие в трансплантате большого числа лимфоцитов;

- неспособность реципиента уничтожить или отторгнуть этот трансплантат.

Реакция «трансплантат против хозяина» характеризуется поражением тканей и органов иммунной системы реципиента и развитием в связи с этим иммунодефицита. Помимо тканей, содержащих иммуноциты, всегда повреждаются и другие ткани и органы: кожа, мышцы, ЖКТ, печень, почки. Эти повреждения проявляются некротическими и дистрофическими изменениями, развитием недостаточности функций, лимфопенией, анемией, тромбоцитопенией, диспептическими расстройствами (тошнотой, рвотой, диареей).

У взрослых реакция «трансплантат против хозяина» проявляется трансплантационной болезнью (син.:гомологичной болезнью; термин происходит от слова «гомотрансплантат»).У детей развивается рант-болезнь - болезнь малого роста (от англ. runt, наименьшая особь). Последнее связано с нарушением физического развития ребёнка, сочетающегося с полиорганной недостаточностью, склонностью к развитию инфБ и новообразований.

АЛЛЕРГИЯ

Аллергия (от греч. allos - иной, ergon - действую) — иммунная реакция организма на какие-либо вещества антигенной природы,развивающаяся после повторного контакта с ними и сопровождающаяся по­вреждением структуры и функции клеток, тканей и органов.

Понятие “аллергия” было предложено в 1906 г. австрийским патологом и педи­атром Клемансом Пирке для определения состояния измененной реактивности, которое он наблюдал у детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. Го­воря об аллергическом состоянии организма, часто употребляют термины гиперчувствительность, или повышенная чувствитель­ность, подразумевая способность организма болезненно реагировать на безвредные для большинства индивидов вещества (пыльца трав и деревьев, цитрусовые и др.).

Общими особенностями, объединяющими все аллергические болезни, являются:

1) этиологическая роль различных аллергенов;

2) иммунологический механизм развития;

3) повреждающее действие комплекса АГ-­АТ или АГ-сенсибилизированных лимфоци­тов на клетки и ткани организма. Важно подчеркнуть, что сама сенсибилизация (иммунизация) заболевания не вызывает -лишь повторный контакт с тем же антигеном может привести к нежелательному эффекту. В конечном счете развивается не защита от антигена (долгое время иммунный от­вет считали только защитным механизмом), а, напротив, повреждение; вместо защитной реакции возникает какая-то другая, извращенная реакция -аллергия.

Этиология аллергических реакций

Причиной аллергических заболеваний яв­ляется аллерген, а их возникнове­ния - определенные особенности внешней среды и состояние реактивности организма.

Аллергенами называют вещества, вызы­вающие развитие аллергической реакции. Они могут быть антигенами, с многочислен­ными антигенными детерминантами, и биологически активными веществами, представ­ляющими смесь антигенов (пыльца трав, частицы эпидермиса). Аллергены обладают чужеродностью и часто - макромолекулярностью, хотя гаптены тоже могут обладать аллергенными свойствами, становясь антиге­нами только после соединения с белками тканей организма (метаболиты лекарств, простые химические вещества -йод, бром, хром, никель). При этом образуются так называемые комплексные антигены, специ­фичность которых определяется специфичностью гаптена. По химической структуре аллергены являются белками, белково-полисахаридными комплексами (сывороточные, тканевые, бактериальные аллергены) или мо­гут быть полисахаридами или соединениями полисахаридов с липоидами (аллерген домашней пыли, бактериальные аллергены).

Классификация аллергенов. Различают аллергены:

- бытовые (неорганические и органи­ческие вещества микробного, растительного и животного происхождения: домашняя пыль, шерсть и перхоть домашних живот­ных, пух домашних птиц, постельные кле­щи, моющие средства);

- грибковые (микроаллергены: кандиды, трихофиты, эпидермофиты, актиномицеты);

-животного происхождения (эпидермальные, яды перепончатокрылых, клещи, материалы из шерсти животных, корм для рыб);

- лекарственные (вакцины, сыворотки, инсулин, препараты мышьяка, йода, ртути, антибиотики, сульфаниламиды, витамины);

- микробные (возбудители туберкуле­за, токсоплазмоза, бруцеллеза, вирусы кори, гриппа, герпеса, инфекционного гепатита);

- пищевые (коровье молоко, белки кури­ных яиц, мясо, рыба, ракообразные, цитру­совые, кофе, орехи, мед);

- растительные (пыльца, сок растений).

Возможность возникновения аллергичес­кого заболевания у данного индивидуума определяется характером, свойствами и количеством антигена, путем его поступле­ния в организм, а также особенностями реактивности организма. Например, аскаридозный антиген стимулирует образование антител IgE-класса, т. е. аллергических ан­тител. Антигены, являющиеся слабыми иммуногенами и находящиеся в окружающей среде в небольших количествах (пыльца растений, домашняя пыль), попадая в орга­низм, также могут вызвать развитие аллергического заболевания.

С другой стороны, у многих людей, по­лучавших пенициллин, обнаруживаются ан­титела различных классов иммуноглобулинов к пенициллину, однако аллергические реакции на пенициллин развиваются только у некоторых из них. Указанные факторы связывают с особенностями реактивности ор­ганизма.

Аллергическая реактивность (аллер­гическая конституция) в значительной мере определяется наследственными особенностя­ми организма. Свыше

80 % детей с аллер­гией в возрасте до 10 лет имеют отяго­щенный семейный анамнез. В родословных больных бронхиальной астмой (наиболее тя­желое аллергическое заболевание) наслед­ственное предрасположение к аллергии сос­тавляет более 50 %. Однако аллергические заболевания не относятся к группе наследственных болезней, передаваемых непосред­ственно от родителей к потомству; пере­дается только предрасположенность к аллер­гии. Исследования аллергических проявле­ний у однояйцевых близнецов показали, что реализация аллергической предрасположенности в заболевание строго зависит от факторов внешней среды и их природы. Особенно чувствителен к развитию аллер­гического процесса организм в детском воз­расте.

К факторам внешней среды (или соци­альным факторам), способствующим аллергизации населения, относятся:

1) широкая обязательная вакцинация населения против многих инфекционных заболеваний (оспа, дифтерия, коклюш и т. д.). Известно, что коклюшная вакцина повышает чувствитель­ность тканей к гистамину, вызывает бло­каду бета-адренергических рецепторов в брон­хиальной ткани, играет роль адъюванта для синтеза аллергических антител;

2) широкое применение сывороток в лечебных целях, которые сами могут являться аллер­генами;

3) значительный рост простых и сложных химических веществ, потенциаль­ных аллергенов, окружающих человека. Это — лекарства, препараты бытовой химии, пес­тициды и гербициды в сельском хозяй­стве, воздух и вода, загрязненные промыш­ленными отходами. Считается, что в среднем аллергические заболевания охватывают око­ло 10 % населения земного шара.

Не всегда понятно, через какие конкрет­ные механизмы реализуются в болезнь на­следственная предрасположенность к ал­лергии и социальные факторы. Существен­ными являются следующие: 1) повышенная проницаемость кожных или слизистых барь­еров, ведущая к поступлению в организм антигенов, которые в обычных условиях либо не поступают, либо поступление их ограничено. В формировании этого механиз­ма значительна роль воспалительных про­цессов верхних дыхательных путей, воспа­лительных заболеваний кишечника, дисбактериоза кишечника; 2) особый характер иммунного ответа на антиген, ведущий к выработке преимущественно аллергических антител.

Классификация аллергических реакций

Среди многочисленных классификаций аллергических реакций, возникновение ко­торых было связано с многообразием про­явлений аллергии у человека и животных, наибольшее распространение получила клас­сификация, предложенная Р. Куком в 1930 г., согласно которой все аллергические реакции разделяются на две большие группы:реакции немедленного и реакции замедлен­ного типа. В основу классификации поло­жено время появления реакции после повторного контакта с аллергеном. Реакции не­медленного типа развиваются через 15— 20 мин, замедленного — через 24—48 ч. К реакциям немедленного типа относятся анафилактический шок, атопическая форма бронхиальной астмы, поллинозы, отек Квин­ке, аллергическая крапивница, сывороточная болезнь, феномен Овери и др. К реакциям замедленного типа относятся аллергический контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, поствакцинальный энцефаломиелит, тиреоидит Хашимото. Гиперчувствительность замедленного типа сопровож­дает туберкулез, бруцеллез, сифилис, гриб­ковые заболевания, протозойные инфекции и др. Понятие об аллергических реакциях немедленного и замедленного типа, возник­шее в клинике, не отражает всего разно­образия проявлений и механизмов разви­тия аллергии.

В настоящее время широкое распростра­нение получила классификация, предложен­ная П. Джеллом и Р. Кумбсом в 1969 г. и основанная на патогенетическом принципе. Согласно этой классификации в зависимости от механизма иммунной реакции выделяют четыре основных типа аллергических реакций

I тип, к которому относятся аллерги­ческие реакции немедленного типа, вклю­чает 2 подвида:

1) реагиновый, связанный с выработкой антител IgE-класса и лежа­щий в основе атопических заболеваний;

2) анафилактический, обусловленный в ос­новном IgG₄-антителами и наблюдающийся при анафилактическом шоке.

II тип - цитотоксический, связан с образованием IgG (кроме IgG4)- и IgM-антител к антигенам, имеющимся на собственных клетках. По этому типу проте­кают некоторые гематологические заболева­ния, например аутоиммунная гемолитическая анемия, миастения и др.

III тип -иммунокомплексный, связан с образованием комплексов аллергенов и аутоаллергенов с IgG- или IgM-антителами и с повреждающим действием этих комплексов на ткани организма. По этому типу раз­виваются, например, сывороточная болезнь, анафилактический шок и др.

IV тип - клеточно-опосредованный (другое название — гиперчувствительность замедленного типа, ГЗТ), связан с об­разованием сенсибилизированных лимфо­цитов (Т-эффекторов ГЗТ). По этому типу раз­виваются: аллергический контактный дерма­тит, реакция отторжения трансплантата и др.

Этот механизм участвует как компонент и в инфекционно-аллергических заболеваниях, таких, как туберкулез, проказа, бруцеллез, сифилис и др.

При многих аллергических заболеваниях возможно одновременно обнаружить патоге­нетические механизмы различных типов ал­лергии. Например, при атопической брон­хиальной астме и анафилактическом шоке участвуют механизмы I и III типов, при аутоиммунных заболеваниях - реакции II и IV типов и т. д. Однако для патоге­нетически обоснованной терапии всегда важ­но установить ведущий механизм.

Общий патогенез аллергических реакций

Независимо от того, к какому типу от­носится аллергическая реакция, в ее развитии можно выделить три стадии.

I. Иммунологическая стадия. Иммунная стадия начинается при первой встрече организма с аллергеном и заканчива­ется взаимодействием антитела с антигеном. В этот период проис­ходит сенсибилизация организма, т.е. повышение чувствительнос­ти и приобретение способности реагировать на повторное введение антигена аллергической реакцией. Первое введение аллергена назы­вается сенсибилизирующим, повторное же, которое непосредствен­но вызывает проявление аллергии, разрешающим.

Сенсибилизация бывает активной и пассивной. Активная сенси­билизация развивается при иммунизации антигеном, когда в ответ включается собственная иммунная система. Механизмы активной сенсибилизации следущие:

-распознавание антигена, кооперация макрофагов с Т- и В-лимфоцитами, выработка плазматическими клетками гуморальных ан­тител (иммуноглобулинов) или образование сенсибилизированныхлимфоцитов (Т-эффекторов ГЗТ) и размножение лимфоцитов всех по­пуляций;

- распределение антител (IgE, IgG₄) в организме и фиксация ихна клетках мишенях, которые сами антител не вырабатывают, в частности, на тканевых базофилах (тучных клетках), базофильных гранулоцитах, моноцитах, эозинофилах, а также на тромбоцитах, или взаимодействие иммуноглобулинов (IgG, IgM, lgA) либо Т-эффекторов с антигенами, если к моменту развития сенсибилизации они еще присутствуют в организме.

На 7-14-й день после введения аллергена в сенсибилизирующей дозе организм приобретает к нему повышенную чувствительность.

Пассивная сенсибилизация осуществляется в неиммунизированном организме при введении ему сыворотки крови, содержащей ан­титела, или клеточной взвеси с сенсибилизированными лимфоцита­ми, полученными от активно сенсибилизированного данным анти­геном донора. При этом состояние повышенной чувствительности развивается через I2—24 ч. Это время необходимо для распределения антител в организме и фиксации их на клетках.

II. Патохимическая стадия. Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических процес­сов, запускаемых комплексами АГ-АТ или АГ-сенсибилизированным лимфоцитом.

III. Патофизиологическая стадия. Представляет ответную реакцию клеток, органов и тканей организ­ма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы.

Аллергические реакции I типа (реагиновый тип аллергии)

В основе аллергических реакций I типа лежит выработка в организме IgE-антител, т. е. IgE-ответ — главное звено развития аллергической реакции 1 типа.

IgE-антитела значительно отличаются по своим свойствам от других антител . Прежде всего они обладают цитотропностью (цитофильностью). Им при­суще свойство прикрепляться к клеткам и фиксироваться в тканях. Концентрация IgE-антител в сыво­ротке крови потому и низка, что синтези­руемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях.

Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мем­брану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки полу­чили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофагах, мо­ноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способ­ность ниже. Эти клетки получили назва­ние клетки-мишени II порядка.

Связывание IgE на клетках-зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсиби­лизация может наступить через 24—48 ч. Фиксированные антитела могут долго нахо­диться на клетках, поэтому аллергическая реакция может быть вызвана спустя неде­лю и больше. Особенностью IgE-антител является также трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологи­ческих реакциях.

При развитии реакций гиперчувствительности типа I (атопические реакции немедленного типа, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие Аг с АТ (IgE и IgG), приводящее к высвобождению БАВ -медиаторов аллергии (главным образом, гистамина) из тучных клеток и базофилов.

Причиной аллергических реакций типа I чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые ЛС, органические и неорганические химические вещества).

I. Иммунологическая стадия. Как уже было сказано выше, IgE-ответ является главным звеном развития аллер­гической реакции I типа.

Первичное попадание аллергена в организм запускает через кооперацию ма­крофагов, Т- и В-лимфоцитов сложные и до конца не ясные механизмы синтеза IgE-антител, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторная встреча организма с этим аллергеном приводит к образова­нию комплекса АГ-АТ, причем через фик­сированные молекулы IgE и сам комплекс тоже окажется фиксированным на клетках. Если аллерген оказался связанным хотя бы с двумя соседними молекулами IgE , то этого оказывается достаточным для нарушения структуры мембран клеток-мише­ней и их активации. Начинается II стадия аллергической реакции.

II. Патохимическая стадия. При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на поверхности клеток–мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами IgE, что сопровождается немедленным выбросом содержимого гранул этих клеток в межклеточное пространство (дегрануляция). Дегрануляция тучных клеток и базофилов, как минимум, имеет два важных последствия:

-во-первых, во внутреннюю среду организма попадает большое количество разнообразных БАВ - медиаторов аллергии, оказывающих самые различные эффекты на разные эффекторные клетки (в особенности на сократительные и секреторные);

-во-вторых, многие БАВ, высвободившиеся при дегрануляции клеток–мишеней первого порядка, активируют клетки–мишени второго порядка (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), которые в свою очередь секретируют различные медиаторы аллергии.

III. Патофизиологическая стадия. Секреция клетками медиаторов аллергии и реализация их эффектов обусловливает развитие стереотипных реакций:

• повышение проницаемости стенок микрососудов и развитие отёка тканей;

• нарушения кровообращения;

• сужение просвета бронхиол, спазм кишечника;

• гиперсекрецию слизи;

• прямое повреждение клеток и неклеточных структур:

Определённая комбинация указанных выше и других эффектов и создаёт своеобразие клинической картины отдельных форм аллергии. Чаще всего по описанному механизму развиваются поллинозы, аллергические формы бронхиальной астмы, аллергические конъюнктивит, дерматит, гастроэнтероколит, а также анафилактический шок.

Псевдоаллергические реакции

Сходные с описанными выше патобиохимические изменения при аллергических реакциях типа I наблюдаются и при так называемых псевдоаллергических реакциях.Последние развиваются после энтерального или парентерального попадания в организм различных агентов:продуктов питания (шоколада, яичного белка, рыбы, молока, цитрусовых, некоторых ягод и др.),ЛС, гербицидов, пестицидов и др. Одна из таких форм патологически повышенной чувствительности (часто наследуемая как предрасположенность) к отдельным продуктам питания и ЛС получила специальное название «идиосинкразия».

Важной особенностью псевдоаллергических реакций является их развитие без видимого периода сенсибилизации. Существенно так же, что они чаще выявляются у пациентов либо с тотальной печёночной недостаточностью (перенесших вирусные гепатиты, малярию; подвергавшихся хроническим воздействиям гепатотропных ядов), либо с избирательно нарушенной функцией печени по инактивации биогенных аминов (в частности, гистамина) и других вазоактивных веществ.Быстрое и значительное нарастание содержания этих веществ в крови после попадания в организм и приводит к проявлениям псевдоаллергических реакций: крапивницы, высыпаний различного вида, локального зуда, покраснения кожи, отёка Квинке, диареи, приступов удушья и даже состояний, напоминающих анафилактический шок.

Аллергические реакции II типа (цитотоксический тип аллергии)

При немедленных аллергических реакциях типа II (цитотоксических, цитотолитических) иммуноглобулины (обычно IgG или IgM) связываются с Аг на поверхности клеток.Это приводит к их фагоцитозу, разрушению клетками ‑ киллерами, лизису клеток, опосредованному системой комплемента или иммуноглобулинами. Прототипом аллергии типа II является цитотоксические (цитолитические) реакции иммунной системы, направленные на уничтожение отдельных чужеродных клеток - микробных, грибковых, опухолевых, вирусинфицированных, трансплантированных. Однако, в отличие от них, при аллергических реакциях типа II повреждаются собственные клетки организма и, в связи с образованием избытка цитотропных медиаторов аллергии, это повреждение клеток нередко приобретает генерализованный характер.

Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются химические вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой (в том числе лекарственные средства, содержащие золото, цинк, никель, медь, а также сульфаниламиды, антибиотики и гипотензивные средства) и гидролитические ферменты, в избытке накапливающиеся в межклеточной жидкости (например, ферменты лизосом клеток или микроорганизмов при их массированном разрушении), а также активные формы кислорода, свободные радикалы, перекиси органических и неорганических веществ.

Указанные агенты обусловливают единый общий результат - они изменяют антигенный профиль отдельных клеток и внеклеточных структур. В результате образуются две категории аллергенов:

- изменённые белковые компоненты клеточной мембраны (клеток крови, почек, печени, сердца, мозга, селезёнки. эндокринных желёз и др.);

- изменённые внеклеточные антигенные структуры (например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена и др.);

- так называемые "забарьерные" АГ, не соприкасающиеся с иммунной системой организма, такие как АГ хрусталика и прозрачных сред глаза (при "симпатической оф­тальмии") или АГ мозга (при демиелинизирующих болезнях).

Вовлечение в аллергические реакции внеклеточных структур сопровождается повреждением и нередко лизисом близлежащих клеток. Развитие аллергической реакции приводит к повреждению большого числа клеток, в том числе антегенно неизмененных. Кроме того, картина усугубляется развитием в регионе аллергической реакции воспаления и появленим повреждённых при нем клеток.

Иммунологическая стадия

Коммитированные антигеном (при участии антигенпредставляющих клеток системы мононуклеарных фагоцитов) B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgG подклассов 1, 2 и 3, а также IgМ. Указанные классы иммуноглобулинов могут связываться с компонентами комплемента.Иммуноглобулины специфически взаимодействуют с изменёнными антигенными детерминантами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом реализуются комплемент - и антителозависимые иммунные механизмы цитотоксичности и цитолиза:

- комплементзависимого разрушения мембраны антигенно чужеродной клетки;

- антителозависимого клеточного повреждения и лизиса носителя чужеродного Аг.