Регуляция синтеза и секреции il- 1α

Предшественник IL- 1 α может быть фосфорилирован по аминокислотному остатку 90, находящемуся в С-концевой части молекулы, отщепляющейся при образовании формы белка. Поэтому IL- 1 α может связыватьсв1 с цитозольными белками и достигать мембраны, проделывая такой же путь, как в случае рециклирования рецепторов. Этим обусловлено его заякоривание на мембране клеток и экспрессия в виде мембранной формы.Предположение о существовании мембранной формы IL- 1 было связано с экспериментальными данными о том, что фиксированные макрофаги, а также выделенные мембраны макрофагов стимулируют IL- 1 зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов и эта активность нейтрализуется антителами к IL- 1 α.

Биологический смысл существования мембранной формы IL- 1 , по-видимому, заключается в создании наиболее эффективной системы передачи активирующих сигналов от макрофагов к Т-лимфоцитам, а возможно, и другим клеткам, способным взаимодействовать с макрофагами посредством межклеточного контакта. Практически весь IL-1 α остается внутри клетки или связанным с мембраной. Вероятно, биологически активный предшественник IL-1 α может выполнять функцию регулятора экспрессии различных генов не выходя из цитоплазмы клеток, так как после синтеза он обнаруживается не только в цитоплазме и в составе клеточной мембраны, но и непосредственно в ядрах клеток, где может прямо взаимодействовать с DNA или с пока неустановленными ядерными регуляторными молекулами. IL-1 α частично может по являться во внеклеточном пространстве в виде зрелой формы, которая может образовываться путем воздействия внеклеточных протеолитических ферментов, способных расщеплять предшественник IL-1 α . Таким образом ,IL-1 α может выполнять, по крайней мере, 3 функции: внутриклеточный регулятор, растворимый биологически активный цитокин и мембранная форма – из которых последняя, видимо, является основным вариантом выполнения- IL-1 α своих биологических функций в организме человека.

Фермент il- 1 конвертаза (каспаза-1)

IL-1β и IL-18, в отличие от IL- 1 α, активно секретируются клетками человека в окружающию среду. В настоящее время открыт фермент IL- 1 конвертаза, превращающий как предшественник IL-1β, так и предшественник IL-18 в зрелые биологически активные секреторные формы с ММ около 18 кДа.IL-1-конвертаза или каспаза-1,является сериновой протеазой и представляет собой гетеродимер,состоящий из двух различных полипептицных цепей с ММ 10 и 20 кДа. Данный фермент обнаружен в макрофагах и макрофагоподобных клетках. Он специфичен в отношении IL- и IL-18 и не действует на предшественник IL- 1α. В случае IL-1 β расщепление полипептидной цепи молекулы предшественника происходит между аминокислотными остатками аспарагина (116) и аланина (117).

IL-1-конвертаза является не единственным ферментом, способным расщеплять предшественник IL- 1. Через мембранные каналы из клетки может выходить как зрелая форма, так и непроцессированный предшественник IL-1 β. Показано, что ряд протеолитических внеклеточных ферментов, таких как химотрипсин, эластаза, протеиназа-3 и некоторые другие, способны расщеплять IL-1 β в области тех же аминокислотных остатков после выхода предшественника из клетки. Кроме того, существует возможность расщепления в другой области с образованием биологически активной формы с ММ 22 кДа, но это встречается гораздо реже. Важно, что в отличие от предшественника IL- 1 α , имеющего одинаковую со зрелой формой биологическую активность, предшественник IL-1 β на несколько порядков уступает в активности зрелой форме. Поэтому постгрансляционный процессинг с образованием зрелой формы с ММ 18 кДа является обязательным условием для формирования биологически активного IL- 1 α .

IL-1-конвертаза и родственные ферменты играют существенную роль в активации процесса апоптоза клеток, и это еще раз указывает на древнее происхождение системы IL- 1 и его связь с ключевыми процессами биологии клетки. На сегодняшний день нет однозначных данных о прямой связи продукции IL-1 β с индукцией апоптоза, так как у IL- 1 -конвертазы есть еще ряд субстратов. Скорее, экспериментальные данные свидетельствуют о стилмyляции под влиянием IL- 1 функциональной активности клеток и блокировании естественного процесса программированной клеточной гибели.