Регуляция синтеза и секреции il-1 β и il-18

Регуляция синтеза и секреции IL-1 β и IL-18 секретируются клетками- продуцентами не по классическому пути белковой секреции. Для обоих цитокинов, а также и для недавно открытого члена семейства IL-1 — IL-33, образование биологически активных секреторных форм проходит сходным образом. Биологически неактивная молекула предшественника сначала накапливается в цитозоле ,а затем перемещается в специализированные лизосомы, где находится неактивная форма IL- 1 –конвертазы(каспазы-1) - прокаспаза- 1.Далее происходит активация прокаспазы-1 с образованием биологически активного фермента под влиянием нескольких цитоплазматический белков , формирующих так называемую инфламосому .Инфламасома не являетсявнутриклеточной органеллой, а представляет собой, скорее, функциональное образование из нескольких белков. Прежде всего, это внутриклеточные цитоплазматические белки, распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и относящиеся к группе внутриклеточных паттерн распознающих рецепторов, цитоплазматических NOD-подобны к рецепторов( NOD-like гесерtоrs , NLR, известных также под названием CATERPILLER proteins). В их число входят цитоплазматические белки NОD1 , иначе называемый также CАRD4 по своему главному функциональному домену, и NOD2 (другое название САRD15), цитоплазматические белки из группы NALP и некоторые другие. В данном случае LRR представляет собой участок взаимодействия с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами.

Внутриклеточные NLR,как мембранные Toll-like receptors(TLR) взаимодействуют смолекулярными структурами микроорганизмов, что при-водит к активации двух принципиально важных путей внутриклеточного сигналинга:

1. активация транскрипционного фактора NFкВ, его транслокация в ядро и запуск экспрессии генов цитокинов семейства IL-1 и других провоспалительны х цитокинов;

2. активация внутриклеточных белков, входящих в состав инфламмасомы, приводящая к образованию биологически активной каспазы-1.

Каспаза-1 расщепляет предшественник IL-1β в результате чего формируется биологически активный зрелый, готовый к секреции IL-1 β, который высвобождается из секреторных лизосом в межклеточное пространство. Процессинг и секреция IL-1β находятся в зависимости от активности мембранного нуклеотидного рецептора Р2Х7, связывающего внеклеточный АТФ и обеспечивающего выход калия из клетки.

Гиперэкспрессия ит рецептора Р2Х7 приводит к увеличению секреции зрелого IL-1β, тогда как его отсутствие нарушает продукцию цитокина Таким образом, для оптимальной активации каспазы-1, процессинга предшественников цитокинов семейства IL- 1 и секреции их биологически активтых форм требуется два сигнала . Первый сигнал генерируется при взаимодействии компонентов патогена с мембранными или внутриклеточными паттерн-распознающими рецепторами, а второй обеспечивается и при активации мембранных рецепторов Р2Х7.

Клетки - мишени il-1

Мишенями IL-1 потенциально могут быть любые клетки организма. В наибольшей степени его действие затрагивает эндотелиальные клетки, все виды лейкоцитов, клетки хрящевой и костной тканей, синовиальные и эпите лиальные клетки, многие разновидности нервных клеток. Под влиянием IL-1 происходит индукция экспрессии больше 100 генов; с его участием реализу- ется больше 50 различных биологических реакций. Основные эффекты IL-1 вызывают эмиграцию лейкоцитов и активацию их фагоцитарной и бактери- цидной активности. Они влияют также на свертывающую систему и сосудис- тый тонус, определяя особенности гемодинамики в очаге воспаления. IL-1 оказывает многоплановое действие на клетки не только врожденного, но и адаптивного иммунитета, обычно стимулируя проявления и того, и другого.

IL-1 обладает множеством системных эффектов. Он стимулирует выра- ботку гепатоцитами белков острой фазы, при действии на центр терморе- гуляции гипоталамуса вызывает развитие лихорадки, участвует в развитии системных проявлений воспалительного процесса (например, в недомога- нии, снижении аппетита, сонливости, адинамии), что связано с действием IL-1 на ЦНС. Усиливая экспрессию рецепторов для колониестимулирующих факторов, IL-1 способствует усилению гемопоэза, с чем связано его радио- защитное действие. IL-1 стимулирует выход из костного мозга лейкоцитов, в первую очередь нейтрофилов, в том числе незрелых, что приводит к появ- лению при воспалении лейкоцитоза и сдвигу лейкоцитарной формулы влево (накопление незрелых форм клеток). Эффекты IL-1 влияют на вегетативные функции и даже на высшую нервную деятельность (изменение поведенчес- ких реакций и т.д.). Мишенями IL-1 могут быть также хондроциты и осте- оциты, с чем связана способность IL-1 вызывать разрушение хряща и кости при их вовлечении в воспалительный процесс и наоборот, гиперплазия патологических тканей (паннус при ревматоидном артрите). Повреждающее действие IL-1 проявляется и при септическом шоке, повреждении суставов при ревматоидном артрите и ряде других патологических процессов.

Дублирование IL-1 эффектов бактериальных продуктов связано с по- требностью в многократном воспроизведении активирующего эффекта пато- генов без их диссеминации. Микроорганизмы стимулируют только клет- ки, находящиеся в непосредственной близости от места проникновения, прежде всего локальные макрофаги. Затем тот же эффект многократно воспроизводится молекулами IL-1β. Выполнение IL-1 указанной функции облегчается экспрессией их рецепторов почти всеми клетками организма при активации (происходит прежде всего в очаге воспаления).