Антагонист рецептора il-1 (il-1Ra)

IL-1Ra является мономерным гликозилированным белком с м.м. 25 кДа, который продуцируется моноцитами и другими клетками. Он связывается с IL-1αR с той же аффинностью, что IL-1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала. Таким образом, IL-1Ra выступает в качестве ингибитора и, по-видимому, является важным физиологическим регулятором экспрессии IL-1. Недавно проведенные исследования показали, что in vivo баланс между IL-1 и IL-1Ra играет важную роль в защите организма от инфекции и ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей. Для инфекционных заболеваний максимальное повышение уровня IL-1Ra наблюдается при сепсисе. При этом повышенные концентрации IL-1Ra коррелируют с благоприятным прогнозом. Недостаточная продукция IL-1Ra значительно ухудшает тяжесть поражения тканей при болезни Лайма, туберкулезе, саркоидозе. Другие исследования показали значимость IL-1Ra как эндогенного противовоспалительного агента при ишемических поражениях головного мозга, воспалительных заболеваниях кишечника, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме, пиелонефрите. IL-1Ra присутствует в высоких концентрациях в амниотической жидкости в третьем триместре, в моче больных с лихорадкой, в синовиальной жидкости при РА. В настоящее время закончены клинические испытания фармакологических препаратов на основе рекомбинантного IL-1Ra.

Интерлейкин -18 (il-18)

IL-18 – негликозилированный полипептид, у кото- рого нет классической сигнальной последовательнос- ти. Он синтезируется в виде неактивного пропептида с м.м. 24 кДа. После протеолитического расщепления под воздействием ICE (интерлейкин-1β преобразую- щего энзима) или другой каспазы образуется зрелый активный пептид с м.м. 18 кДа. IL-18, также известный как IFN-γ-индуцирующий фактор (IGIF), первично был охарактеризован как потенциальный индуктор син- теза IFN-γ Т и NK клетками. Независимо от IL-12, IL-18, влияя на секрецию IFN-γ, быстро активирует клетки моноцитарно/макрофагальной системы, что ведет к активации множества антибактериальных, антиопу- холевых и антивирусных ответных реакций. Сам IL-18 индуцируется стрессовыми сигналами (нейрогенны- ми или бактериального происхождения). Считается, что индуцированное стрессом высвобождение IL-18 может вести к усилению цикла IFN-γ/IL-18: вслед за первой волной образования IFN-γ лимфоцитами, ин- дуцированного IL-18, вновь синтезированный IFN-γ, в свою очередь, стимулирует моноциты/макрофаги, что ведет к увеличению их ICE-активности которая, в час- тности, приводит к образованию IL-18. IL-18 не только стимулирует синтез IFN-γ, но и модулирует его функ- циональную активность. Показано, что экспрессия Fas-лиганда Tх1 и NK-клетками также происходит под влиянием IL-18. С другой стороны, показано, что IFN- γ участвует в активации экспрессии самого Fas. Таким образом, можно сделать вывод, что IL-18 самостоя - тельно (FasL) или посредством IFN-γ (Fas) стимулирует инициализацию процессов апоптоза.

Рецептор к IL18 впервые был выделен и изучен на клеточной линии L428. Структурно рецептор IL18 схож с IL1 рецептором 1 типа и относится к суперсемейству иммуноглобулинподобных рецепторов. Рецепторный комплекс IL18 гетеродимерный и состоит из двух цепей: лигандсвязывающей αцепи (IL18 рецептор alpha) и βцепи (IL18 рецептор beta), которая передает сигнал трансдукции через MyD88/IRAK/TRAF6/LckMAPK/TIP молекулы [73]. Альфа цепь рецептора IL18 изначально была описана как IL1 receptorrelated protein (IL1Rrp), т.к. имеет сходство с IL1/Toll рецепторным семейством. Коститутивно рецептор к IL18 экспрессируется на макрофагах, Купферовских клетках печени, НКи НКТклетках (65% позитивных НКклеток, 18% позитивных НКТклеток), Тх0 и клетках с фенотипом CD19+ (Вклетки) и CD8+ [16, 34]. У здоровых субъектов только малая часть CD4+ Tлимфоцитов экспрессирует IL18 рецепторальфа, тогда как на CD8+ по сравнению с CD4+ обнаруживается значительно более высокая экспрессия IL18 рецептораα [13]. Культивирование мононуклеарных клеток периферической крови человека в присутствии IL12 и митогена вызывает индукцию экспрессии рецептора IL18 на CD56+ НКклетках, CD4+ и CD8+ Тклетках, CD19+ Вклетках [34].