1285 Больных в группе эналаприла умерли или были госпитализированы в

связи с сердечной недостаточностью 613 (48%), а из 1284 больных в группе

плацебо —736 (57%). Точечное значение различия по комбинированному

показателю смертности и частоты госпитализаций в связи с сердечной не-

достаточностью составляет 10% при 95% ДИ от 6 до 14%. Наименьший воз-

можный эффект эналаприла в данном случае заключается в уменьшении

частоты развития неблагоприятных исходов на 6%, что соответствуетЧБНЛ,

равному 17. Если вы считаете такой размер эффекта клинически значимым,

выборка достаточна, в противном случае необходимо проведение более

крупного исследования (с более узкими ДИ значений размера эффекта).

БЫЛ ЛИ РАЗМЕР ВЫБОРКИ ДОСТАТОЧНЫМ?

До сих пор мы подводили читателя к мысли о том, что оценка ДИ

позволяет ответить на вопрос: "Был ли размер выборки достаточным?"'

Такой подход можно проиллюстрировать с помощью рисунка; на нем

изображено распределение результатов 4 типов РКИ, в которых при срав-

нении двух вмешательств смертность либо снижалась на 5%, либо повы-

шалась на 1%. Вертикальная линия в центре отражает САР, равное 0 (т.е.

Одинаковую смертность в экспериментальной и контрольной группах).

Значения справа от вертикальной линии отражают результаты, соответст-

вующие более высокой смертности в контрольной группе, значения слева

от вертикальной линии —более высокой смертности в группе лечения.

На рисунке представлены кривые распределения результатов разных

РКИ: крупных и относительно небольших. Для каждой из четырех кривых

наивысшая точка отражает истинное изменение смертности. Кривые А и В

отображают результаты РКИ, в которых смертность снижалась на 5%, а

кривые С и D —результаты РКИ, в которых смертность повышалась на 1 %.

Предположим, что мы считаем снижение абсолютного риска смерти

на 1% и более клинически значимым результатом. Иными словами, при

таких значениях САР преимущества лечения будут перевешивать свя-

занные с ним риск и затраты (см. главу 11 раздела I От доказательств к

практике). При САР <1% лечение лишено смысла (его недостатки пре-

вышают преимущества). Например, если изучаемое вмешательство при-

водит к снижению смертности с 5 до 4% и менее, его можно использо-

вать на практике. Напротив, если смертность снизилась с 5 до 4,5%, от

применения этого метода стоит воздержаться. Как можно интерпрети-

ровать результаты 4 типов РКИ, учитывая вышеизложенное?

На кривой А более 95% значений САР превышают 1% (все кривые

представлены схематично; в действительности вероятность никогда не

бывает равна нулю). Рассчитанные на основании результатов РКИ этого

метода лечения с таким же размером выборки 95% ДИ в большинстве

случаев не включают САР, равное 1 %. Оценивая результаты данного РКИ,

можно быть уверенным, что истинный размер эффекта вмешательства

выше порога клинической значимости (САР=1%), т.е. речь идет об ис-

следовании с несомненно положительным результатом. Скорее всего

истинное значение САР существенно превышает 1%, поэтому многие

больные будут заинтересованы в получении такого лечения. Размер вы-

борки в подобных исследованиях достаточен для того, чтобы сделать

вывод о высокой эффективности метода.

Кривая В также отображает результаты РКИ, в которых изучаемое

вмешательство снижало смертность на 5%, однако в этих РКИ участво-

вало меньше больных. Поскольку в некоторых из этих исследований

будет отвергнута нулевая гипотеза (об отсутствии различий между груп-

пами), 95% ДИ в большинстве случаев будут включать САР, равное 1%

или менее. При интерпретации результатов таких РКИ остаются сомне-

ния в том, что размер эффекта действительно превышает установлен-

ный заранее порог клинической значимости. Подобные РКИ также под-

тверждают преимущества изучаемого вмешательства, но их результаты

менее достоверны, поскольку выборка недостаточна для того, чтобы ре-

комендовать его практическое применение.

Кривая С отображает результаты РКИ, в которых не удалось исклю-

чить нулевую гипотезу, т.е. эффект изучаемого лечения отсутствовал. В

среднем смертность в основной группе была на 1% выше, чем в кон-

трольной (ПАР=1%). В большинстве из этих РКИ диапазон 95% ДИ был

узким, причем все его значения располагались слева от +1 % (порога кли-

нической значимости). Поскольку верхняя граница ДИ меньше 1%, мож-

но быть уверенным в том, что если эффект лечения присутствует, он очень

мал, и вряд ли перевешивает опасности, затраты и неудобства, связан-

ные с вмешательством. Поэтому можно однозначно исключить любые

клинически значимые преимущества лечения и отказаться от его про-

ведения —по крайней мере у больных из этой популяции.

Кривая D отображает результаты РКИ того же вмешательства, что и на

кривой С (т.е. смертность в основной группе на 1% больше, чем в контроль-

ной), однако в связи с меньшими размерами выборки диапазон ДИ шире и

в большинстве РКИ включает в себя значения, превышающие порог кли-

нической значимости (1%). Не исключено (хотя и маловероятно), что ис-

тинный эффект изучаемого лечебного вмешательства может соответство-

вать значениям САР, превышающим 1%. Несмотря на то что мы воздер-

живаемся от использования данного метода (скорее всего он повышает,

а не снижает смертность), у нас нет полной уверенности в его неэффек-

тивности. Большинство РКИ, результаты которых представлены на кри-

вой D, не дают однозначного ответа; для исключения клинически зш

чимых различий между группами необходимы более крупные РКИ.

Вывод

Если в исследовании были выявлены различия между группами сравне-

ния, следует обратить внимание на нижнюю границу ДИ, чтобы опреде-

лить, был ли достаточным размер выборки. Если эта нижняя граница, ко-

торая соответствует наименьшему возможному эффекту лечения при правдо-

подобности полученных результатов, выше порога клинической значимости,

размер выборки достаточен; поэтому проведения дополнительных РКИ не тре-

буется. Если же нижняя граница ДИ не достигает этого порога, размер выборки

недостаточен, и необходимо проведение новых, более крупных РКИ.

В случае с исследованием, в котором не было показано различий ме-

жду группами сравнения, обратите внимание на верхнюю границу ДИ,

чтобы определить, достаточное ли количество больных участвовало в

исследовании. Если эта верхняя граница, которая соответствует наиболь-

шему возможному эффекту лечения при правдоподобности полученных

результатов, не достигает порога клинической значимости, размер вы-

борки достаточен; поэтому проведения дополнительных РКИ не требу-

ется. Если же верхняя граница ДИ выше этого порога, размер выборки

недостаточен, и необходимо проведение новых, более крупных РКИ.

Литература

1 Simon R Confidence intervals for reporting results of clinical trials Ann Intern Med 1986,105 429—35

2 Gardner M J, Altman D G, eds Statistics With Confidence Confidence Intervals and Statistical

Guidelines London BMJ Publishing Group, 1989

3 BulpittCJ Confidence intervals Lancet 1987,1 494-497

4 Pocock SJ, Hughes M D Estimation issues in clinical trials and overviews Stat Med 1990,9 657—71

5 Braitman L E Confidence intervals assess both clinical significance and statistical significance Ann Intern

Med 1991,114 515-517

6 Colin J N, Johnson G, Ziesche S, et a/ A comparison of enalapnl with hydralazine-isosorbide dinitrate

in the treatment of chronic congestive heart failure N Engl J Med 1991 325 303—10

7 GargR YusufS Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality

and morbidity in patients with heart failure Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials JAMA

1995 273 1450-1456

8 Button M, Helmers С, Samuelsson К High-dose salicylic acid after cerebral infarction a Swedish cooperative

study Stroke 1997,18 325

9 Sackett D L , Haynes R В, Guyatt G H, Tugwell P Clinical Epidemiology A Basic Science for Clinical

Medicine Boston Little, Brown and Company, 1991 218—20

10 Oxman A D , Guyatt G H Guidelines for reading literature reviews CMAJ 1988,138 697—03

11 Antiplatelet Tnahsts' Collaboration Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet

treatment BMJ 1988,296 320-331

12 The SOLVD Investigators Effect of enalapnl on survival in patients with reduced left ventricular ejection

fractions and congestive heart failure N Engl J Med 1991,325 293—02

ЛЕЧЕНИЕ И ПОНИМАНИЕ

РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ИЗМЕРЕНИЕ КОРРЕЛЯЦИИ

Р. Йешке, Г. Гайятт, А. Барратт, С. Уолтер,

Д. Кук, Ф. МакАлистер, Дж. Эттиа

В подготовке данной главы принимала также участие

Ш Строе

В ЭТОМ РАЗДЕЛЕ

Дихотомические и непрерывные данные

Таблица сопряженности

Абсолютный риск

Снижение абсолютного риска

Относительный риск

Снижение относительного риска

Отношение шансов

Что лучше отражает степень снижения абсолютного рнска:

относительный риск или отношение шансов?

Число больных, которых необходимо лечить

Индекс потенциального вреда

Еще раз о таблице сопряженности

Доверительные интервалы

Анализ выживаемости

Исследования случай—контроль

Какой метод измерения корреляции наилучший?

Врачи изучают результаты клинических испытаний, чтобы оценить

связь между лечением и клиническим исходом. В ходе исследования та-

кая связь может быть подтверждена или отвергнута; например, получен-

ные результаты могут свидетельствовать о том, что изучаемое вмеша-

тельство уменьшает риск развития осложнений или, напротив, не влия-

ет на него.

В настоящей главе основное внимание будет уделено дихотомическим

клиническим исходам, таким как смерть, развитие инсульта или инфарк-

та миокарда. Результат исследований, посвященных влиянию вмеша-

тельства на такие клинические исходы, обычно представлен в виде доли

участников, у которых был выявлен тот или иной клинический исход, в

каждой из групп. Рассмотрим результаты применения трех методов ле-

чения в трех популяциях с различным уровнем смертности (рис. 1). В

первой популяции смертность снизилась с 30 до 20%, во второй —с 10

до 6,7%, в третьей —с 1 до 0,67%.

Все три метода лечения уменьшают смертность примерно на '/3, од-

нако этот показатель, взятый отдельно, не позволяет достаточно полно

определить их эффективность. Мы получим дополнительную информа-

цию о корреляции между вмешательством и клиническим исходом, из-

мерив относительный риск (ОР), снижение относительного риска (СОР),

снижение абсолютного риска (САР), отношение шансов (ОШ), число

больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение

определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного

эффекта или предотвратить определенный неблагоприятный исход у

одного больного (ЧБНЛ), или индекс потенциального вреда (ИПВ).

ДИХОТОМИЧЕСКИЕ И НЕПРЕРЫВНЫЕ ДАННЫЕ

Основой для первичного анализа обычно служат данные о доле уча-

стников в группах контроля и вмешательства, у которых выявлен тот или

иной клинический исход. В качестве благоприятных или неблагоприят-

ных клинических исходов могут быть выбраны наличие или отсутствие

инсульта, инфаркта миокарда, метастазов злокачественных опухолей,

смерть или выживание, заживление язвы или исчезновение симптомов.

Более того, даже при рассмотрении непрерывных данных авторы неред-

ко используют дихотомические клинические исходы. Например, инфор-

мацию о переносимости физической нагрузки без возникновения бо-

лей в груди, числе приступов стенокардии в месяц, изменении функции

легких или частоте обращений в отделение неотложной помощи обыч-

но представляют в виде средних величин в группах сравнения. Эти же

данные можно преобразовать в дихотомические, если определить поро-

говые значения или степень изменения, отражающую существенное

улучшение или ухудшение состояния, с последующим подсчетом доли

участников, у которых был достигнут означенный порог или отмечались

соответствующие изменения. Так, в исследовании, посвященном оцен-

ке эффективности приема кортикостероидных препаратов при хрони-

ческой стабильной обструкции дыхательных путей, в качестве критерия

оценки использовали такой показатель, как объем форсированного вы-

доха за 1-ю секунду (ОФВ^. Увеличение исходного ОФВ! более чем на