Лекція №4 Тема: онтогенез циркадіанних ритмів

Онтогенез – це історія життя окремого організму, що включає його фізичний розвиток з заплідненого яйця, функціональне дозрівання систем гомеостазу, розмноження і поведінки, а також гальмування функцій цих систем у міру старіння. Оскільки практично всі показники життєдіяльності – біохімічні, фізіологічні і поведінкові виявляють циркадіанні коливання, онтогенез кожної окремої функції, ймовірно, включає появу і наступну зміну її ритмічності. Однак при вивченні онтогенезу циркадіанної системи не можна обмежитися простим описом численних ритмів і їх зміни в процесі розвитку. Різні циркадіанні ритми пов’язані між собою. Ритми, що спостерігаються, знаходяться під контролем одного чи декількох ведучих осциляторів, погоджені в часі як між собою, так і з коливаннями зовнішніх факторів. Осцилятори, провідні шляхи, які зв’язують їх з ритмами, що спостерігаються, і механізми захоплювання – усе це елементи «циркадіанної системи», що забезпечує не тільки внутрішню тимчасову упорядкованість різноманітних функцій організму, але й його здатність досить точно (відповідно до потреб) вимірювати астрономічний час.

Таким чином, опис онтогенезу циркадіанних ритмів чи, точніше, циркадіанної системи повинен включати опис – формально-узагальнений і конкретно-фізіологічний – механізмів, відповідальних за побудову частин цієї системи і їхню організацію в єдине ціле. Необхідно досліджувати механізми, що визначають розвиток усієї системи, а також причини і наслідки розладу її організації під час старіння. Саме під таким кутом зору буде розглядатися онтогенез циркадіанних ритмів. Нам потрібно буде не тільки прийти до деяких узагальнень, але і представити роботу циркадіанної системи, як приклад складної і доцільної біологічної організації.

Терміни настання онтогенетичних подій – вимірюються вони годинами, тижнями чи місяцями – відбивають незмінність програми розвитку, що не підпорядковується циркадіанним осциляторам. Наприклад, вагітність у мишей продовжується приблизно 21 добу за астрономічним часом, а не 21 циркадіанний цикл. Тривалість вагітності не залежить від того, яким періодом захоплені в самки циркадіанні ритми – 21- чи 24-годинними. Тільки перший і останній моменти внутрішньоутробного життя (зачаття і народження) можуть бути зв’язані з визначеним часом доби; в іншому ж циркадіанна система, очевидно, не справляє впливу на індивідуальний розвиток у хребетних. Правда, точні терміни настання різних стадій розвитку можуть залежати від добових варіацій швидкості росту.

У процесі розвитку створюється тимчасова організація різних функцій і станів організму. Основна маса даних стосується того, як виникають окремі циркадіанні ритми – раптово чи поступово, однаково чи по-різному, шляхом зміни всіх параметрів (періоду, фази, амплітуди) чи тільки одного з них. У більшості випадків ці дані мало що дають для розуміння фізіологічних механізмів, відповідальних за виникнення ритмів. Проте такий опис дозволяє виділити серед різноманіття фактів найбільш фундаментальні явища і сприяє постановці нових важливих питань.

Вимірювання ритмів, що зароджуються

Циркадіанні ритми характерні в основному для постнатального періоду. Більшість досліджених показників в перші періоди після народження не виявляють ритмічності. Але відсутність даних про ритми у внутрішньоутробному періоді може бути частково наслідком нестачі зусиль по їх виявленню. Справді, ембріон і плід, безсумнівно, піддані дії добових коливань внутрішньоутробного середовища, обумовлених не тільки ритмами температури тіла і рухливості матері, але також ритмами гормонів плаценти.

Можливість виявити ритм певної функції істотно залежить від того, з якою частотою робляться виміри. Якщо протягом доби одержують всього дві експериментальні точки з інтервалом 12 год. або порівнюють середні значення, за день і за ніч, то час появи ритму, який спостерігається, може відбивати зсув його фази щодо моментів виміру чи перехід у захоплений стан, а не розвиток самого ритму. Наприклад, якщо розвиток ритму сну і неспання в людини розглядати, порівнюючи середні значення за день і за ніч (за астрономічним часом), то ритм вдалося б зареєструвати лише набагато пізніше того часу (6 тижнів), коли він вже з’являється у вільноплинному стані. Крім того, зміна фази ритму щодо астрономічної доби в цьому випадку сприймалася б як зміна амплітуди. Необхідні умови для виявлення ритму в популяції (наприклад, при порівнянні проб крові, узятих у різних осіб у різний час) – це наявність цілком сформованих механізмів захоплювання і досягнення синхронності індивідуальних ритмів

Якщо не брати до уваги деяких особливих випадків, циркадіанний осцилятор може бути виявлений не раніше, ніж сформується та функція, ритми якої він контролює. Однак Дегучі використовував непрямий метод, що дає деяку підставу судити про наявність чи відсутність осцилятора. Він виходив із припущення, що, якщо осцилятор вже був захоплений у пренатальному періоді, то після народження в постійних умовах фаза вільноплинного ритму буде залежати від цього захоплення. Наприклад в перші 11 діб перебування щуренят у постійній темряві (ТТ) видимі ритми були відсутні, а пізніше з’явився виражений циркадіанний ритм, причому початок рухливості припадав на той час, коли цей ритм раніше був захоплений циклами освітлення чи ритмами матері. Таким чином, якесь захоплювання в цих щуренят могло відбутися раніше 15-денного віку, хоча видимих ритмів активності, у той час ще не було.

На відміну від цього реєстрація ритмів, які спостерігаються, у циклічно-змінному середовищі не обов’язково означає, що вони відображають роботу циркадіанного осцилятора. Циклічне середовище може просто накладати свій ритм на функцію, що спостерігається. Це видно на прикладі ритмів сну і неспання немовляти, що спочатку сильно залежать від режиму годування.

Розвиток ритмічності у людини

Щодо розвитку добових ритмів у людини можна зробити два узагальнення. По-перше, різні ритми з’являються в різному віці. По-друге, більшість цих ритмів проходять певну стадію дозрівання. Наприклад, добовий ритм сну і неспання з’являється на другому місяці після народження, у той час як ритм кортикостероїдів у плазмі іноді відсутній до дворічного віку. Розвиток обох ритмів може продовжуватися аж до періоду статевого дозрівання. Таким чином, циркадіанна система в людини, очевидно, дозріває дуже довго. Будь-яка інтерпретація наявних даних, крім цих простих, але нетривіальних узагальнень, буде ненадійною й обмеженою, частково через труднощі, що пов’язані з проблемою виміру. Зміни як вільноплинних періодів окремих ритмів, так і фазових співвідношень між ритмами (внутрішньої тимчасової впорядкованості) у дітей до цього часу спеціально не досліджувалися. Проте вже є дані про амплітуди ритмів і про захоплення, що заслуговують подальшого обговорення.

Захоплювання. Розвиток циркадіанного ритму передує розвитку механізмів його захоплювання. Хоча добовий режим освітлення чи соціальний цикл, очевидно мають певний вплив на вільноплинний ритм сну і неспання в дитини (з 6 і по 15-й тиждень), усе-таки стійке захоплювання раніше 22-го тижня не спостерігається. Однак Мартен-дю-Пан показав, що у віці 11 тижнів перехід від постійного освітлення до чергування світла і темряви призводить до швидкого захоплення ритму сну і неспання. Ранкові фази захоплених ритмів деяких показників (таких, як частота пульсу, температура тіла, неспання, електричний опір шкіри) з віком поступово запізнюються: підйом їх до денного рівня відбувається усе пізніше і пізніше.

Амплітуда. В міру дозрівання ритму його амплітуда звичайно зростає Це може бути результатом підвищення максимального рівня (наприклад, у випадку сечовиділення), зниження мінімуму (пульс, температура тіла) або того й іншого одночасно. Фізіологічний механізм зміни амплітуди невідомий, незрозумілим залишається також значення розходжень між ритмами.

Розвиток функції, яка має два дискретні рівні («усе або нічого»), такі як сон-неспання, відбувається шляхом реорганізації епізодичних подій, що спочатку розподіляються випадково або проявляють ультрадіанний ритм. Цю реорганізацію, у перші тижні (але іноді продовжується протягом декількох років), можна описати як «згущення» даного стану в одну годину доби й одночасне «розрідження» іншим часом. Можливі щонайменше два механізми цієї реорганізації: 1) дійсне злиття якихось епізодичних подій у визначені години доби і 2) збільшення амплітуди або ефективності циркадіанного осцилятора, що модулює зовнішні прояви даних подій. Другий варіант це розвиток ритму рухливості в пацюка, що відбувається шляхом посилення добової модуляції, накладеної на ультрадіанний ритм. Добові ритми гормону росту і лютеїнізуючого гормону у людини теж з’являються в результаті вибіркового посилення одного з ультрадіанних епізодів секреції.

Виходячи з того факту, що різні ритми виникають у різному віці або, що їхні амплітуди збільшуються по-різному, аж ніяк не випливає, що вони знаходяться під контролем різних циркадіанних осциляторів. Ці розходження можуть залежати від того, як швидко і якою мірою окремі ритми потрапляють під вплив одного й того ж центрального осцилятора.

Фізіологія появи ритмічності в пацюків

Розвиток циркадіанних ритмів у хребетних тварин вивчали головним чином на пацюках, здебільшого в умовах чергування світла і темряви. У пацюків, як і в людини, різні ритми з’являються в різному віці і проходять етап дозрівання. Вони дозрівають приблизно в такій послідовності:

1) ритми, що відбивають нав’язаний режим годівлі, наприклад ритм збільшення ваги;

2) ритми епіфіза і симпатичної нервової системи;

3) ендокринні ритми, що знаходяться під контролем гіпофіза;

4) ритми довільної поведінки, наприклад локомоції і споживання води, а також показників сну, пов’язаних з корою мозку.

Ця послідовність не обов’язково відображає моменти виникнення самих функцій чи повного дозрівання ритмічності. Вона може відображати загальний хід розвитку регуляторних і адаптивних систем від вегетативних до коркових і поведінкових. Якщо, що дуже ймовірно за багатьма з цих ритмів стоїть один-єдиний центральний циркадіанний осцилятор (що знаходиться в супрахіазмальних ядрах гіпоталамуса), то різночасова поява різних ритмів повинна бути результатом послідовного дозрівання необхідних провідних шляхів чи керуючих механізмів.

Розвиток ритму епіфіза. Ритм епіфіза, його біохімічні прояви і регуляція в дорослого пацюка вивчені досить докладно. Ритм активності епіфізарного ферменту ацетилсеротонін-метилтрансферази (АСМТ) контролюється таким чином, джерело ритму знаходиться в центральній нервовій системі (можливо, у супрахіазмальному ядрі гіпоталамуса) і впливає на епіфіз через симпатичні шляхи, що йдуть від верхніх шийних гангліїв. Стимуляція (Я-адренергічних рецепторів епіфіза норадреналіном активує систему аденілатциклази, що приводить до підвищення активності АСМТ. Захоплювання ритму АСМТ відбувається через сітківку і далі через прямий ретиногіпоталамічний тракт до супрахіазмального ядра.

Розвиток структур, що беруть участь у контролі активності АСМТ, приблизно збігається за часом з появою ритму епіфіза, хоча їхнє подальше дозрівання може продовжуватися ще довго. Амплітуда добових коливань АСМТ у пацюків суттєва вже на 4-у добу, різко зростає на 7-у добу завдяки падінню денного рівня. Це пов’язано з функціональним дозріванням симпатичної іннервації епіфіза, крім посилення стимуляції в нічні години, симпатичні нерви забезпечують базальний рівень поглинання норадреналіну чи якогось агоніста (що надходить з кров’ю з невідомого джерела), що до дозрівання іннервації хронічно стимулював активність АСМТ.

Якщо в пацюка розвиток ритму АСМТ відбиває дозрівання нервових структур, то в курчат це відбувається по-іншому. Хоча в них роль симпатичної іннервації епіфіза не цілком зрозуміла, вона все-таки інша, ніж у пацюків. Ритм АСМТ у курчат з’являється в основному завдяки підвищенню нічного рівня. Слід зазначити, що якби поява ритму в такому органі, як епіфіз, залежала тільки від взаємної синхронізації вже ритмічних компонентів (наприклад, клітин), то відбувалося б одночасне зниження нижнього рівня і підвищення верхнього.

Оскільки в пацюка ритм активності АСМТ з’являється ще до повного морфологічного дозрівання супрахіазмального ядра, завершення закладки синапсів у цьому ядрі, очевидно, несуттєве для його участі в створенні циркадіанних ритмів.

Дана схема розвитку ритмічності в епіфізі пацюка є, звичайно, спрощеною. Хоча було показано, що ритм АСМТ в епіфізі новонароджених щуренят залежить, як і в дорослих тварин, від симпатичної іннервації, є дані про те, що такої залежності немає у випадку ритму серотоніну. Крім того, виходячи з нещодавно отриманих даних, ритм серотоніну зберігається в епіфізі новонародженого щуреняти in vitro принаймні добу, але зникає в епіфізі від дорослого пацюка. Ця можлива втрата автономної ритмічності в процесі розвитку і перехід до залежності від центрального осцилятора могла б бути прикладом загального напрямку онтогенезу (а також філогенезу) циркадіанної системи, що заключається в прогресуючій централізації механізмів контролю.

Розвиток ритмічності наднирників. Подібно до ритму активності АСМТ в епіфізі, ритм кортикостерону з’являється в результаті одночасного падіння ранкових значень і наростання вечірніх. Доведено, що ритмічність у наднирниках виробляється значно пізніше, ніж в епіфізі.

Хоча розвиток осі гіпоталамус- гіпофіз- наднирники вивчений досить докладно, ми ще не знаємо, яка фізіологічна подія завершує процес дозрівання, що саме веде до появи ритмічності. Інформаційні канали цієї осі (принаймні ті, що діють при стресі) розвиваються раніше, ніж ритмічність. Крім того, якщо ритми епіфіза і наднирників визначаються тим самим нейронним осцилятором (наприклад, супрахіазмальними ядрами), то розвиток ритму наднирників навряд чи лімітується дозріванням цього осцилятора. Дані про онтогенез ритму кортиколіберину наводять на думку, що ритмічність в осі гіпофіз-наднирники залежить від дозрівання циркадіанних осциляторів, периферичних стосовно центрального осцилятора.

Процес розвитку ритмічності в цій осі дуже складний, і на нього можуть впливати як внутрішні, так і зовнішні фактори. У пацюків-самок описані зміни ритму кортикостерону, що стосуються форми, амплітуди і фази щодо циклу освітлення. Ці зміни починаються з моменту появи ритму приблизно на 18-й день і продовжуються до статевого дозрівання. Крім того, розвиток ритмічності наднирників може бути прискорений електрошком чи ін’єкціями тироксину у перші дні після народження; його можна також призупинити чи сповільнити, впливаючи на новонародженних кортикостероїдами чи АКТГ.

Хоча ритми кортикостерону плазми і кортиколіберину відразу після своєї появи розвиваються паралельно, у період статевого дозрівання ритм кортиколіберину змінює фазу, а ритм кортикостерону – її не змінює. Ця зміна фази, так само як і збільшення амплітуди ритму кортикостерону особливо виражена в пацюків-самок, що призводить до стійких статевих розходжень.

Зміна фази в процесі розвитку. Поряд з ритмом кортиколіберину у деяких інших ритмів спостерігаються значні зміни фази у ході розвитку. Два з них, а саме ритми тирозинамінотрансферази в печінці і збільшення ваги, приблизно наприкінці періоду вигодовування матір’ю роблять інверсію фази на 180°, можливо, через зміну режиму харчування. Ритми серотоніну і ацетилхолінестерази у мозку виявляють якщо не інверсію, то принаймні значне зрушення фази, але трохи пізніше, у зв’язку з розвитком ритму рухливості. Ні величина, ні механізми цих змін до цього часу не з’ясовані; невідомо, чи впливають вони на інші процеси розвитку, відсутні дані про наслідки порушення нормального ходу подій.

Розвиток циркадіанної системи

Якщо ми усвідомили, що циркадіанна система, як і вся організація життєдіяльності в часі, притерпає розвиток, то неминуче постає вирішальне питання: чим визначається специфічна структура програми, що лежить в основі всієї нескінченної різноманітності ритмів, що спостерігаються? Чи, простіше кажучи, чому події відбуваються у визначений час? Питання типу «Чому тварина веде нічний, а не денний спосіб життя?» чи «Чому рівень кортикостерону в плазмі досягає піку саме в цей час доби?» вимагають відповідей не тільки у функціональному плані, але й у плані розвитку. Вони подібні морфологічним питанням, наприклад:

«Чому кришталик утвориться саме в цій ділянці ектодерми? Чи можна вважати, що зріла тимчасова організація – це властивість спадково детермінованої системи, чи ж у її формуванні бере участь і зовнішнє середовище. Очевидно, що відповідь на це питання може включати одночасно обидві альтернативи. Як і у випадку морфологічного розвитку, система тут, ймовірно, приймає свою остаточну форму в результаті постійної взаємодії її частин. У попередніх розділах ми не обговорювали питання про розвиток циркадіанного осцилятора. Властивості осцилятора, такі як вільноплинний період, чи лабільність механізму захоплювання, у період розвитку не досліджувалися, і залишається незрозумілим, якою мірою згадані вище зміни фаз ритмів, відбивають зміни стоячих за ними осциляторів. Складений (багатоосциляторний) осцилятор, ймовірно, представляє собою популяцію взаємодіючих нейронів, повинний проходити деякий, нехай короткий, етап розвитку. Одним з підходів до розуміння цього розвитку може бути вивчення факторів, що на нього впливають.

Роль зовнішнього середовища в онтогенезі ритмів

Хоча циркадіанні ритми ендогенні, вони піддаються захоплюванню коливаннями різних параметрів середовища; реакція циркадіанної системи на зовнішні впливи складає значну частину її механізму. Навіть зовсім незначне відхилення в умовах середовища (скажімо, спалах світла ) може викликати тривалу зміну в циркадіанній системі, наприклад змінити її вільноплинний період. Однак невідомо, якою мірою зовнішнє середовище здатне впливати на процес розвитку циркадіанної системи.

Цикли освітлення

Тваринам зовсім не обов’язково піддаватися дії добових циклів освітлення під час розвитку, щоб у зрілому віці виявляти циркадіанні ритми. Формування нормальної ритмічності в умовах постійного світла (СС) чи постійної темряви (ТТ) було продемонстровано в гризунів, курей, ящірок і людини. В інших роботах було показано, що пацюки, яких виростили при постійному освітленні, потрапляючи потім в умови чергування світла і темряви, виявляють циркадіанну ритмічність з нормальними фазами, тобто з активністю в нічні години. Таким чином, вродженою виявляється не тільки сама ритмічність, але і загальний механізм захоплювання. Той факт, що в новонародженого проявляється вільноплинний ритм при регулярних циклах освітлення, ще раз вказує на незалежність розвитку циркадіанної системи від середовища. Тим часом не можна все-таки вважати доведеним, що цикли освітлення зовсім не впливають на розвиток циркадіанних ритмів. Хоча в експериментах по вирощуванню ящірок при 18- і 36-годинній «добі» не позначилося на вільноплинному періоді в дорослої тварини, вплив подібних циклів освітлення може залежати від того, чи було досягнуте захоплювання на певній критичній стадії розвитку; власне кажучи, невідомо, чи вдавалося в цих експериментах захоплювати циркадіанні ритми ящірок. Показано, що вирощування мишей при циклах СТ із періодом 21 год. призводить до більш швидкого захоплювання ритмів у порівнянні з тваринами, які із самого початку знаходилися при звичайному добовому режимі. За іншими даними, вирощування пацюків при 27-годинній «добі» змінювало наступний вільноплинний період, хоча не відомо, чи не був цей ефект лише тимчасовим, подібно відомим ефектам «післядії» при захоплюванні ритмів у дорослих тварин. Принаймні в однієї лінії мишей вирощування при 20- і 28- годинній «добі» робить лише тимчасовий вплив на вільноплинний період циркадіанного осцилятора, що задає ритм рухливості. Проте через складності механізмів захоплювання в гризунів не виключено, що для деяких видів в певній мірі необхідне «тонке настроювання» циркадіанної системи зовнішніми циклами.

У людини поява циркадіанної ритмічності, очевидна. В більшій мірі залежить від рівня зрілості дитини, ніж від часу з моменту народження і від тривалості перебування в циклічному середовищі. У недоношених дітей ритмічність розвивається пізніше.

Мати як циркадіанний часозадавач

У пацюків материнська поведінка, безсумнівно, ритмічна, хоча вираженність (амплітуда) цих ритмів міняється в міру розвитку дитинчати. Не виключено, що ритми матері підлаштовуються до ритмів, що розвиваються в щуренят. Разом з тим було показано, що пацюк-мати сильно впливає на їхні добові ритми збільшення ваги, причому не тільки в той період, коли вона визначає режим їхнього харчування, але і після переходу їх на тверду їжу. З іншого боку, невідомо, чи дійсно мати захоплює циркадіанні ритми харчування щуренят, чи вона якимсь іншим способом впливає на час їхньої годівлі. Дегучі показав, що пацюк не захоплює, але може змінювати ритм активності АСМТ в епіфізі своїх дитинчат. Хоча годуюча мати, не нав’язує свою фазу дитинчатам, що перебувають після народження в постійній темряві, вона може впливати на фази їхніх ритмів відносно циклів освітлення. Синхронізація вільноплинних ритмів дитинчат при постійному освітленні могла бути обумовлена впливом матері, пренатальних циклів освітлення, самого факту народження чи певної комбінації цих факторів, а також взаємодією щуренят у гнізді. Питання про те, наскільки сильним стимулятором може бути материнська поведінка і якою мірою ритми дитинчати і матері пристосовуються один до одного, залишається відкритим.

У людини головні фактори середовища, у яке попадає немовля, – це догляд і годування. Ця турбота про дитину може здійснюватися відповідно до строгого розпорядку, з очевидними наслідками для режиму сну і неспання, чи ж у відповідності з вимогами маляти. Сэндер вивчав вплив різних методів догляду за немовлятами на їхні ритми сну і неспання. Виявилося, що в умовах ясел, де малятам приділяють меншу увагу і дотримується загальний режим годування, циркадіанні ритми з’являються швидше, ніж у випадку, коли за дитиною доглядає одна постійна нянька. Крім того, в останньому випадку ритми сну в цілому менш регулярні, чим при догляді, здійснюваному рідною матір’ю. Поява регулярних циркадіанних чи ультрадіанних ритмів може залежати від ступеня взаємного пристосування ритмів дитини і того, хто за ним доглядає. Не виключено, що синхронізація ритмів матері і дитини починається ще до народження, хоча про це немає достовірних даних.

Внутрішнє середовище

Ми вже говорили про вплив кортикостероїдів і тироксину на розвиток циркадіанних ритмів у пацюків. Щодо інших гормонів, особливо статевих стероїдів, наявні лише опосередковані дані. Описано, наприклад, статевий диморфізм ритмів по амплітуді і фазі; добре відома загальна роль статевих гормонів у диференціації статей. Є дані про те, що статевий диморфізм може торкатися властивостей осцилятора, що задає ритми рухливості в хом’ячків (наприклад, верхня межа захоплення); при цьому статеві розходження зберігаються у кастрованих дорослих тварин, що говорить про ранню диференціацію. У пацюків описаний статевий диморфізм супрахіазмальних ядер, хоча ступінь його залежності від статевих гормонів залишається незрозумілою.

Було досліджено загальну пластичність функції, що здійснюється супрахіазмальними ядрами; доведено, що руйнування цих ядер в новонароджених пацюків назавжди виключає їхню функцію в циркадіанній організації. Таким чином, ця функція, на відміну від функцій інших ділянок мозку, майже не відновлюється. Крім того, без супрахіазмального ядра не розвивається ретиногіпоталамічний тракт. Дотепер не ясно, чи впливає рання деафферентація цих ядер (наприклад, при осліпленні) на їхню морфологію, а також на інші елементи чи властивості циркадіанної системи (якщо не вважати втрати захоплення).

Старіння

Циркадіанна організація, безперечно, змінюється з віком ; найчастіше це виявляється (як і в процесі розвитку) у зміні амплітуди ритмів. В міру старіння амплітуда знижується і ритм може навіть зникнути, звичайно в результаті поступового зниження піків. Це можна побачити на прикладі ритмів температури тіла в мишей і пацюків, аудіогенних корчів і споживання кисню у мишей, а також ритмів гормону росту, тестостерону і лютеїнізуючого гормону і екскреції калію у людини. На відміну від цього амплітуда ритму кортизолу в плазмі може залишатися незмінною. У процесі старіння спостерігається ряд змін у картині сну: зростає частка сну в денний час і частота переривання нічного сну; зміщається фаза нічного сну, що виявляється в більш ранньому пробудженні зранку.

Крім таких змін окремих ритмів ще більший інтерес представляє підвищення з віком ймовірності спонтанної внутрішньої десинхронізації. Ашофф і інші показали, що ритми температури тіла і сну – неспання в людини в постійних умовах можуть переходити до вільного перебігу з різними циркадіанними періодами. Віковий розподіл випадків такої внутрішньої десинхронізації асиметрично відхиляється убік літнього віку в порівнянні з розподілом випадків більш звичайного синхронного стану. Очевидно, здатність циркадіанної системи підтримувати узгодженість може змінюватися з віком, що веде до зміни фазових відносин між ритмами і зниженню здатності пристосовуватися до нових режимів (наприклад, до зрушення фази). Припущення про подібні вікові зміни в людини чи тварини висловлювалися неодноразово, але без достатнього обґрунтування фактами. Є дані про те, що в більш старих пацюків зсув фази відбувається повільніше. Крім того, у пацюків протягом життя змінюються фазові відношення між ритмами ацетилхоліну, ацетилхолінестерази і холінацетилази в центральній нервовій системі, а також фази цих ритмів щодо циклів освітлення. Зміни в циркадіанний системі людини, можливо, частково обумовлені відсутністю в старості соціальних контактів і жорсткого режиму.

Дослідження показали, що сам циркадіанний осцилятор може змінюватися з віком. Вони спостерігали скорочення вільноплинного періоду ритму рухливості в мишей і хом’ячків, причому не тільки при настанні старості, а й в хом’ячків, незабаром після статевого дозрівання протягом усього репродуктивного періоду життя. Це означає, що старіння у випадку внутрішнього осцилятора являє собою процес, що охоплює весь онтогенез організму. Які наслідки такої зміни періоду для всієї циркадіанної організації, поки не відомо; можливо, що воно приводить до внутрішньої неузгодженості, а також до зміни взаємодій тварини із середовищем. Питання про те, чи є вікова зміна циркадіанної системи причиною чи наслідком зниження життєздатності, – це частина більш широкого питання про значення тимчасової організації життєдіяльності для загального благополуччя організму. Відносно тварин, найбільш точні дані про це отримано при досліджені комахах, у яких вивчали залежність тривалості життя від стану циркадіанної системи. У цих дослідженнях експериментатори порушували циркадіанну організацію в мух – поміщали їх в умови постійного висвітлення при світлових циклах з періодами, відмінними від 24 год. (у людини такий режим викликає внутрішню десинхронізацію ), а також зміщали фазу годин -24-годинного циклу освітлення кожні два тижні (імітація перельотів у широтному напрямку). В усіх випадках тривалість життя мух скорочувалася. Крім того, результати експериментів з недобовими режимами освітлення, незважаючи на шкідливу дію таких умов, дозволяють припустити, що тривалість життя (так само як і тривалість вагітності в мишей) не вимірюється числом циркадіанних циклів, а залежить від швидкості якогось неперервного онтогенетичного процесу.

Перспективи

Циркадіанна система, що складає основу часової структури організму, змінюється протягом всього онтогенезу. Особливо чітко продемонстрована поява ритмів у період розвитку, тоді як зміни їх у наступний період і при старінні мало вивчені. Подальший прогрес у розумінні природи часової організації і її онтогенезу в остаточному підсумку буде залежати від розуміння циркадіанної системи, особливо будови осцилятора і механізмів зв’язку між осциляторами. Вже закладена достатня основа для плідного вивчення онтогенезу окремих ланок циркадіанної організації. Прикладом можуть служити дані про епіфіз і супрахіазмальні ядра ссавців, а також детальний (хоча поки чисто описовий) аналіз взаємодій між двома чи декількома ритмами протягом усього життя організму. Такі проблеми, як природа циркадіанної організації в старості, а також виявлення факторів, що впливають на перебіг подій у періоди розвитку і старіння, вимагають великої уваги.

В міру розширення і поглиблення досліджень в області циркадіанних ритмів онтогенетичні питання будуть набувати більшої визначеності як у вузькоспеціальному, так і в більш загальному плані. З медичної точки зору відкриття фактів вікової зміни тимчасової організації означає, що змінюється й оптимальний час доби для лікувальних впливів. Крім того, шкідливі наслідки порушень тимчасової організації залежать від віку й у глибокій старості, можливо, стають критичними. У більш широкому плані, ще важливіше розуміти механізми циркадіанного контролю, тому що життєві функції на всіх рівнях мають добову складову. Таке розуміння, що включає належну оцінку ролі тимчасової організації у «внутрішньому господарстві» живих систем, буде залежати від пізнання як філогенетичних, так і онтогенетичних джерел циркадіанної ритмічності.