Глава 1. Общие положения, эпидемиология, этиология и патогенез

Острые лейкозы (ОЛ) представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови – гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением ими нормальных элементов и инфильтрацией ими различных органов и тканей.

Острый лейкоз – довольно редкое заболевание и составляет лишь 3% злокачественных опухолей человека. В структуре онкологических заболеваний у детей и подростков первое место занимают гемобластозы (43.6%), далее следуют опухоли центральной нервной системы (13.2%), почек, костей и мягких тканей. В детском возрасте встречаются те же формы лейкозов, что и у взрослых, за исключением хронического лимфоцитарного лейкоза. Частота острого лейкоза 4 – 5 случаев на 100.000 детей. Наиболее высокая заболеваемость ОЛ приходится на дошкольный возраст (от 2 до 4 лет), с постепенным уменьшением числа заболевших в возрасте 7 лет и старше. Мальчики болеют чаще, чем девочки, особенно в возрасте 2 – 4 года, с 11 – 12 лет заболеваемость у мальчиков и девочек имеет примерно одинаковый уровень.

Среднее соотношение острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) и лимфоидных лейкозов (ОЛЛ) составляет 6:1,но в детском возрасте в 80% – 85% случаев ОЛ отмечаются лимфобластные формы.

В структуре заболеваемости гемобластозами подростков ОЛЛ занимает 3-е место. Показатель заболеваемости на 100 тыс. населения составляет в России 1.03, в Москве – 1.73, уступая только лимфоме Ходжкина и неходжкинской лимфоме. В структуре смертности за период 1994 – 2000гг. ОЛЛ занимал первое место. Показатель смертности от этого заболевания на 100 тыс. населения в Москве составил 1.17.

Смертность детей и подростков (от рождения до 18 лет) от злокачественных новообразований сегодня составляет 23.9 на 100 000 населения соответствующего возраста. В структуре причин смерти детей первых 4-х лет жизни смертность от злокачественных новообразований занимает 8 место. Среди причин смерти детей в возрасте 5 – 18 лет онкологические заболевания занимают второе место. В структуре причин смерти от онкологических заболеваний 50.5% приходится на гемобластозы, 6.4% - на злокачественные новообразования органов пищеварения, 6.2% - костей и мягких тканей, 5% - органов мочевыводящей системы, 2.3% - органов дыхания.

Лейкоз может быть обнаружен как у мертворожденных, так и у живорожденных детей первых дней жизни. Лейкоз считается врожденным, когда клинико-гематологические симптомы заболевания выявляются в первые 3 месяца жизни ребенка.

Лейкозы у новорожденных может быть отнесен к эмбриопатиям, возникающим вследствие спорадических постзиготных нарушений, обусловленных заболеваниями матери во время беременности, а также воздействием мутагенных факторов.

Врожденный лейкоз достаточно редкое заболевание. Так, в США это заболевание регистрируется у 30 на 1 млн. живорожденных детей, при этом острый лимфобластный лейкоз встречается в 2 раза чаще, чем миелобластный и заболевают преимущественно девочки. Прогноз заболевания до сих пор остается неблагоприятным.

Причины опухолевых заболеваний изучены мало. Обсуждается роль эндогенных и экзогенных факторов трансплацентарного действия, лучевой терапии, генетических и конституциональных факторов предрасположенности к возникновению опухолевого процесса, действия вирусов. Конституциональные или генетические факторы взаимодействуют с внешними – облучением или вирусными инфекциями, то есть лейкозогенез имеет мультифакториальную природу.

Ионизирующая радиация

Четко доказана связь между ионизирующей радиацией при взрывах атомных зарядов, радиотерапией и риском возникновения острых лейкозов.

Курение

Доказано, что между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна у лиц старше 60 лет.

Химические вещества

Риск развития лейкоза у ребенка повышается при использовании в период беременности матери таких веществ, как хлорированные растворители, краски, смазочные масла и т.п.

При использовании таких лекарственных веществ как мустарген, прокарбазин, этопозид, циклофосфан и др. риск заболевания ОЛ составляет 10%.

Генетические дефекты

Генетическая нестабильность при ряде врожденных заболеваний (синдром Блума, анемия Фанкони, синдром Вискотта-Олдрича, нейрофиброматоз Реклингхаузена) увеличивает риск развития острых лейкозов. При наблюдении за детьми с синдромом Дауна выявлено, что вероятность развития у них ОЛ в 20 раз выше, чем в здоровой популяции, т.е. изменения, связанные с 21 парой хромосом, могут приводить к ОЛ. На это указывает и часто определяемая при ОМЛ транслокация (8;21).

Вирусная теория

Известные в настоящее время опухолеродные вирусы принадлежат к четырем семействам ДНК-содержащих (поксвирусы, герпесвирусы, аденовирусы, паповавирусы) и одному семейству РНК-содержащих вирусов (ретровирусы, или онковирусы, или онкорнавирусы).

Роль вирусов в развитии лейкозов доказана в отношении некоторых видов животных (коровы, приматы и др.). Особое значение при этом имеют РНК-ретровирусы. В нормальных гемопоэтических клетках обратная транскриптаза (РНК-зависимая ДНК-полимераза) не определяется, но обнаруживается в лейкемических клетках, что может свидетельствовать об инфицировании ретровирусами. Прямое доказательство вирусного происхождения ОЛ у взрослых получено лишь для Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых. Это заболевание встречается у населения Японии и жителей Карибского бассейна. Причиной болезни является вирус HTLV-1, причем от момента инфицирования до манифестации болезни проходит иногда несколько лет. Достоверных исследований инфицированности детей, больных лейкозами, вирусами HTLV пока нет.

Было доказано, что из ДНК-вирусов лишь вирус Эпштейна-Барр (группа герпесвирусов) участвует в онкогенезе лимфомы Беркитта, ряда В-клеточных ОЛЛ и лимфом, ассоциированных с вирусом приобретенного иммунодефицита.

Вирусная теория происхождения лейкозов по гипотезе Huebner (1979) заключается в следующем: в геноме каждой клетки заложена информация в виде ДНК-провируса, равноценная информации в геноме онковируса. В норме ДНК провирус (онкоген) находится в репрессированном состоянии, однако под воздействием канцерогенных факторов (химических, радиации) он разрепрессируется, активируется и вызывает клеточную трансформацию. Провирус передается по наследству. Некоторые ученые допускают возможность существования систем, подавляющих вирусную лейкозную трансформцию, в частности системы, ответственной за иммунитет.

Таким образом, открытия последних лет дают основание для разделения вирусного и невирусного (химического, радиационного, спонтанного) лейкозогенеза. ОЛЛ преимущественно свойственен вирусный характер, а ОНеЛЛ – невирусный лейкозогенез, что может сказаться на лечении и профилактике лейкозов у детей.

Диета

Ряд продуктов в процессе приготовления пищи могут выделять протеинпиролизаты, являющиеся канцерогенами. Некоторые продукты являются антагонистами развития рака: каратиноиды и растительная клетчатка. Однако в настоящий момент неопровержимых доказательств канцерогенеза как прямого следствия определенных приверженностей в еде не существует. Ожирение может ускорить старение тканей и клеток, ухудшая здоровье.

Нормальный гемопоэз

У человека гемопоэз развивается из тотипотентной стволовой клетки. На самых ранних стадиях развития эта клетка дает мультипотентное потомство, называемое стволовыми клетками, или клетками-предшественниками. У большинства женщин, гетерозиготных по генам, связанным с Х-хромосомой, случайная их инактивация в этих мультипотентных клетках-предшественниках приводит к существованию количественно равных популяций среди каждой из дифференцированных клеток (эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов) с экспрессией альтернативных аллелей. Лица с ассиметричным распределением дифференцированных клеток выявлялись редко. Большинство данных свидетельствует, что, по меньшей мере, 16-32 или, возможно, значительно большее число стволовых клеток является функционально активными в поддержании гемопоэза в течение всей жизни, начиная с ранних периодов.

Стволовые клетки являются пролиферирующими клетками со способностью к самообновлению и ассиметричному делению. У многоклеточных организмов, как и у человека, их роль заключается в создании и поддержании клеточного разнообразия. В норме стволовые клетки представляют собой небольшую, но важную популяцию среди клеток костного мозга. Вместе со своим потомством они составляют иерархическую основу нормального гемопоэза. В этой иерархии мультипотентные стволовые клетки превращаются в плюрипотентные, которые в свою очередь дают начало коммитированным клеткам-предшественникам и в конечном итоге терминально-дифференцированым клеткам. Эта иерархическая система обладает рядом важных особенностей. Одна из них заключается в прогрессирующем снижении способности к самоподдержанию с возрастанием степени дифференцировки. С этим связаны направленность и в конечном итоге необратимость дифференцировки (например, миелобласт может стать гранулоцитом, но не наоборот). Третьей особенностью этой иерархической системы является необычная способность к амплификации; одна миелоидная стволовая клетка (колониеобразующая единица для гранулоцитов/макрофагов – КОЕ-ГМ) может давать начало около 10⁵ гранулоцитов.

Почему гемопоэтическая система, устроенная таким образом, легка для нашего понимания? Ежедневно человек массой 70 кг продуцирует около 500х10⁹ зрелых клеток, включая около 10¹¹ гранулоцитов, 2х10¹¹ тромбоцитов и 2х10¹¹ эритроцитов. Продукция меньшего их количества быстро приводит к развитию инфекции, кровоточивости и анемии и является несовместимой с выживанием. Опасность существования таких высокопродуктивных систем также ясна – неконтролируемая амплификация миелоидной массы. Для защиты от последней система построена на принципе саморегуляции. Зрелые клетки запрограммированы на быструю гибель: гранулоциты - около 5 дней, тромбоциты – около 10 дней, а эритроциты – около 120 дней. Отсутствие у зрелых клеток функционирующего ядра ограничивает их потенциальную репликационную способность и время жизни и, возможно, отражает страховку от этой опасности.

При такой структуре нормального гемопоэза легко увидеть, что дефект контроля стволовых клеток может быстро привести к появлению большого количества клеток, т.е. к лейкозу. С другой стороны можно предположить, что единственный способ вызвать лейкоз заключается в индукции изменений в стволовых клетках. Это наиболее вероятно при рассогласовании процессов самоподдержания и дифференцировки.

В соответствии с современными представлениями злокачественная трансформация гемопоэтической клетки происходит в результате нарушения функций протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. Эти гены в норме участвуют в регуляции клеточного цикла и/или дифференцировки. Их мутации могут сопровождаться повышением пролиферативного потенциала клетки.

Существуют различные схемы лейкомогенеза, описывающие последовательность молекулярных событий, приводящих к развитию опухоли:

1. Модель «пошагового» онкогенеза. Малигнизация клетки происходит в результате единственной мутации «ключевого» гена, а дополнительные аберрации обеспечивают прогрессирование опухолевого клона. Данная модель в большей степени подходит для описания развития хронических лейкозов.

2. Модель «генетического груза». Согласно этой схеме развитию опухоли предшествует накопление в геноме некоторого множества мутаций, повышающих пролиферативный потенциал клетки и/или блокирующих механизмы апоптоза. Этот «генетический груз» может неопределенно долгое время компенсироваться функционированием системы генов-супрессоров опухолевого роста. Последующие мутации в генах-супрессорах или делеции интактных аллелей протоонкогенов приводят к интенсивной пролиферации бластов. Это модель онкогенеза предложена для острых лейкозов. Рассмотрим эти механизмы подробнее.

В настоящее время можно считать доказанным, что возникновение, гистогенез, темпы роста опухоли и ее прогрессия обуславливаются изменениями структурных компонентов генома клетки. Подобные изменения могут являться аберрациями, закрепленными в геноме, т.е. наследуемыми в поколениях, либо появляться de novo в клетке и стимулировать развитие опухолевого процесса. Малигнизация нормальной клетки есть результат каскадного накопления определенных изменений в генетическом материале. Предполагается, что для развития рака у человека необходимо не менее 7 – 10 - генетических факторов.

К генетическим детерминанатам клетки, вовлеченным в канцерогенез, можно отнести:

1) протоонкогены – нормальные клеточные гены, участвующие в ключевых процессах жизнедеятельности клетки: регуляции транскрипции, роста, клеточного цикла, передаче сигнала и т.д. В случае структурных изменений или повышении уровня экспрессии этих генов нарушается контроль нормального клеточного роста и дифференцировки, что приводит к трансформации клетки. Такие активированные протоонкогены принято называть онкогенами;

2) гены – супрессоры (антионкогены) – гены, кодирующие ключевые регуляторные белки, потеря которых влечет за собой нарушения контроля пролиферации;

3) гены – модуляторы – гены, способствующие распространению опухоли в организме, но не отвечающие за злокачественную трансформацию клетки непосредственно.