Моторное обучение в мозжечке

Как уже обсуждалось выше, по мшистым волокнам мозжечок получает как всю необходимую сенсорную информацию, так и копии двигательных команд, рождающихся в различных двигательных центрах ЦНС. Таким образом, мозжечок может вмешаться в работу двигательных центров, чтобы скорректировать и скоординировать их деятельность, поскольку он владеет намного более полной информацией о внешнем и внутреннем состоянии тела, чем любой из остальных центров в отдельности. Более того, мозжечок "знает" текущее состояние всех остальных моторных центров на данный момент времени и может учесть, какие двигательные команды готовятся в каждом из них. Вся необходимые сигналы после передачи через гранулярные клетки распространяется в коре мозжечка по параллельным волокнам, и задача клеток Пуркинье сводится лишь к тому, чтобы распознавать определенные комбинации активных входов и в зависимости от этого оказывать большее или меньшее торможение на внутримозжечковые ядра.

Вообще говоря, если бы эти комбинации входящих сигналов были заранее известны, то необходимую коммутацию можно было бы заложить в виде связей между прочими сенсорными и моторными центрами, и мозжечок был бы не нужен - и, скорее всего, не сформировался бы в существующем виде. Однако значение мозжечка состоит в том, что он способен улавливать новые закономерности в сочетаниях внешних и внутренних факторов и оперативно корректировать движения при изменении условий.

Изучать двигательное обучение в мозжечке удобно на примере глазодвигательных реакций – вестибулоокулярного рефлекса и саккад. Например, хорошо известно, что мозжечок позволяет изменять коэффициент усиления вестибулоокулярного рефлекса (ВОР) (см. раздел "Глаз"). Данный рефлекс служит для компенсации движений головы и обеспечивает стабилизацию изображения на сетчатке. Естественно, что для того, чтобы стабилизация была эффективной, необходимо обеспечить поворот глаз с той же скоростью и на тот же угол, как и поворот головы, только в противоположном направлении – лишь в этом случае направление взгляда не сместится относительно внешнего мира. Если обезьяна (рис. [522]) или человек начнет постоянно носить очки с увеличивающими или уменьшающими линзами, изменяющими ширину угла зрения, то в первые моменты вестибулоокулярный рефлекс в ответ на вращение головы будет происходить с прежней силой, но из-за линз не сможет обеспечить должной стабилизации изображения в новых условиях. По прошествии нескольких дней коэффициент передачи рефлекса изменится и подстроится под новые условия, и рефлекс снова будет эффективно обеспечивать стабилизацию изображения.

В качестве еще одного экспериментального воздействия можно также слегка подрезать одну из наружных глазных мышц – в этом случае точность движений глаз временно нарушится. Как показывает эксперимент, примерно через пять дней в глазодвигательной системе произойдет коррекция, и точность движений восстановится (рис. [523]). В обоих случаях при повреждение мозжечка исключает возможность коррекции. Аналогичный эффект дает также разрушение нижней оливы – источника лазающих волокон в кору мозжечка.

Теория, выдвинутая на рубеже 60-х – 70-х гг. Д.Марром и Дж.Олбусом и впоследствии развитая М.Ито, основывается на двух основных положениях: 1) лазающие волокна несут сигнал моторной ошибки, 2) коррекция движений осуществляется за счет изменения эффективности синаптической передачи от параллельных волокон на клетки Пуркинье.

Действительно, при регистрации активности клеток Пуркинье обезьяны, обученной передвигать рычаг рукой, можно увидеть процесс двигательного обучения в динамике (рис. [524]). На верхней части рисунка показаны траектория руки и разряд клетки Пуркинье в тех реализациях, когда сопротивление рычага привычно для обезьяны. Видно, что выполнение движения сопровождается изменением частоты разряда клетки Пуркинье простыми спайками, а сложных спайков возникает мало. Когда нагрузку на рычаг увеличили и сделали его более тугим, траектория движения перестала быть плавной, на ней проявились характерные "ступеньки" (следствие текущей коррекции движения на основе обратной связи от сенсорных систем), а в разряде клетки Пуркинье возникло множество сложных спайков. Напомним, что сложные спайки возникают вследствие активации по лазающим волокнам. Согласно теории Марра – Олбуса – Ито, в данном случае активация лазающих волокон сигнализировала в мозжечок, что движение выполняется не так, как ожидалось согласно сформированной программе, т.е. возникла моторная ошибка. Когда обезьяна привыкла к новой нагрузке на рычаг, то движение снова стало выполняться плавно и четко, а количество сложных спайков уменьшилось.

Таким образом, пока в кору мозжечка не поступает сигналов по лазающим волокнам, клетки Пуркинье суммируют сигналы, приходящие к ним по параллельным волокнам, и на их основе формируют некоторый выходной сигнал; правила суммирования в каждой клетке остаются практически неизменными на протяжении длительного времени. Эта ситуация соответствует установившемуся стабильному выполнению движения без ошибок.

При возникновении расхождения между ожидаемым и реальным выполнением движения детектируется моторная ошибка, и из нижней оливы в мозжечок направляется поток импульсов по лазающим волокнам. Этот сигнал заставляет клетку Пуркинье запомнить текущую комбинацию активных входов с параллельных волокон и впредь реагировать на нее по-другому, внося корректирующую поправку в двигательную команду.

Что же именно происходит в синапсах между параллельными волокнами и дендритами клеток Пуркинье при поступлении "инструктирующего" сигнала по лазающим волокнам? Основа для понимания механизмов этого процесса была заложена работами М.Ито на срезах мозжечка, в результате которых в мозжечке была открыта длительная депрессия (ДД) (или долговременная депрессия) (рис. [525]). Благодаря анизотропной структуре коры мозжечка исследователи получили возможность независимо стимулировать параллельные и лазящие волокна, подходящие к одной и той же клетке Пуркинье, от которой производилась регистрация. Как видно на графике, реакция клетки на тестирующие импульсы, подаваемые с невысокой частотой на параллельные волокна, практически не изменялась со временем. Однако после сочетанной стимуляции параллельных волокон с лазающими волокнами реакция клетки Пуркинье на прежнюю тестирующую стимуляцию параллельных волокон оказалась существенно сниженной, причем эффект носил долговременный характер.

К настоящему времени механизмы длительной мозжечковой депрессии изучены достаточно детально (рис. [526]). Оказалось, что она определяется трехфакторным правилом, отличающимся от классического двухфакторного правила Хебба, описывающего длительную потенциацию в гиппокампе и других отделах мозга. При воздействии глутамата, выделяющегося из окончаний параллельных волокон, активируются два типа глутаматных рецепторов - AMPA и mGluR1. Первый фактор – это активация ионотропных AMPA-рецепторов как в данном шипике, так и в других дендритных шипиках, которая ведет к деполяризации дендрита и генерации так называемого плато-потенциала (характерного состояния деполяризации дендритов клетки Пуркинье). Второй фактор – активация mGluR1-рецепторов в данном шипике. При условии совпадения этих двух факторов (т.е. когда mGluR1-рецепторы активируются на фоне плато-потенциала), в данном конкретном шипике запускается каскад процессов, начинающийся со входа кальция в клетку, и через активацию протеинканзы C приводящий к фосфорилированию AMPA-рецепторов. Эти события десенситизируют данный синапс на некоторое небольшое время (сотни миллисекунд) и подготавливают его к ДД (но еще пока не гарантируют ее, т.е. это лишь необходимое, но не достаточное условие ДД!). Главная цель детекции совпадения первых двух факторов состоит в выявления того, что данный синапс (mGluR1-рецепторы) принимал участие (хотя бы и слабое) в активации данной клетки Пуркинье (AMPA-рецепторы шипиков всего дендрита), и соответственно, в подавлении какого-то аспекта двигательной команды. Далее система должна дождаться результата выполняемого движения, так как лишь после этого в мозжечок может поступить сигнал ошибки – активация лазающих волокон. Если это произойдет, то сигнал по лазающим волокнам приведет к генерации сложного спайка в данной клетке Пуркинье, при котором активируется протеинкиназа G. Теперь эта протеинкиназа обеспечит стабилизацию фосфорилированного состояния AMPA-рецепторов, и кратковременная десенситизация перейдет в длительную депрессию. Таким образом, третий фактор – это активация данной клетки Пуркинье лазающим волокном. Без него кратковременная десенситизация исчезает в пределах долей секунды; с другой стороны, третий фактор может воздействовать лишь на те синапсы, в которых незадолго до того произошло совпадение первых двух факторов.

В настоящее время есть некоторые свидетельства того, что возможен и обратный процесс - усиление синаптической эффективности при отсутствии импульсов по лазающим волокнам (когда моторных ошибок не возникает), однако он пока еще остается практически не изученным. Следует также сказать, что процесс двигательного обучения в целостном мозге намного сложнее, чем можно ожидать после прочтения настоящей главы. В частности, те структуры, которым мозжечок помогает обеспечить точность движения, со временем в какой-то степени сами также перестраиваются, и в случае простых реакций иногда даже перестают нуждаться в мозжечке (разумеется, до тех пор, пока условия не изменятся еще раз!). Например, как это ни удивительно, установившееся новое значение коэффициента передачи ВОР, установившееся благодаря вмешательству мозжечка, может далее сохраняться и после удаления мозжечка (а сам по себе процесс перестройки коэффициента передачи этого рефлекса без мозжечка невозможен). Кроме того, описанный выше процесс годится для оптимизации уже существующего движения (как рефлекторного, так и произвольного), но не подходит для создания новых движений.