Антикоагулянты:
Антикоагулянты препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на ФСК в плазме крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа активно функционирующих молекул тромбина и подавлению образования фибрина [4].
Антикоагулянты прямого действия:
Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют ФСК в плазме крови. В настоящее время на практике используются только лекарственные средства для парентерального введения (табл.1).
Нефракционированный гепарин представляет собой смесь сульфатированных полисахаридов (гликозамингликанов) разной молекулярной массы (от 3000 до 30000 Дальтон, в среднем около 15000 Дальтон). Около трети полисахаридов, входящих в состав нефракционированного гепарина, могут связываться с антитромбином III. В результате многократно увеличивается способность антитромбина III образовывать соединение с рядом активированных ФСК (IIa, Ша, Ха, XIa и XIIa) [4].
Таблица 1
Нефракционированный гепарин оказывает также ряд других эффектов:
• стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора;
• инактивирует фактор фон Виллебранда;
• угнетает формирование остеобластов и стимулирует остеокласты, что лежит в основе развития остеопороза;
• связывается с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4, что лежит в основе развития иммунной тромбоцитопении;
• стимулирует высвобождение липопротеинлипазы и может оказывать гипотриглицеридемическое действие;
• может увеличить проницаемость сосудистой стенки.
Препараты низкомолекулярного (фракционированного) гепарина получают в результате химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина (табл.2). Их молекулярная масса колеблется от 1000 до 10000 Дальтон и составляет в среднем 4000-6000 Дальтон. По механизму действия препараты низкомолекулярного гепарина не отличаются от нефракционированного гепарина, но в большей степени влияют на ФСК Ха, чем на ФСК IIa (тромбин) [4].
Таблица 2
* На основании активности против ФСК Ха.
Кроме того, по сравнению с нефракционированным гепарином препараты низкомолекулярного гепарина в большей степени стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора, лучше инактивирует фактор фон Виллебранда, меньше связываются тромбоцитами, тромбоцитарным фактором 4 и остеобластами, меньше активируют остеокласты. Помимо различий в способах получения, препараты низкомолекулярного гепарина заметно различаются по составу и биологической активности. Поэтому их рассматривают как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства. Фондапаринукс натрия - синтетический сульфатированный пентасахарид, аналог участка молекулы гепарина, с помощью которой он взаимодействует с антитромбином III. В результате из каскада свертывания крови селективно удаляется ФСК Xa. Фондапаринукс практически не взаимодействует с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4 [4].
Антикоагулянты непрямого действия:
По химической структуре антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:
монокумарины - варфарин, маркумар, синкумар;
дикумарины - дикумарин, тромексан;
индандионы - фенилин, дипаксин, омефин. Препараты третьей группы вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и рядом серьезных побочных эффектов [5]. В зависимости от быстроты начала гипокоагуляционного эффекта продолжительности последствий АНД подразделяются:
А - на высококумулятивные с длительным периодом действия (синкумар, дикумарин),
Б - препараты со средними кумулятивными свойствами (неодикумарин);
В-быстродействующие (через 10-12 часов от начала приема) с коротким (около двух суток) последствием [5].
В мировой клинической практике наибольшую популярность приобрел Варфарин, который представляет собой рацемическую смесь, содержащую примерно равные количества двух оптически активных изомеров - R- и S - формы. Эти изомеры варфарина различаются по активности, путям элиминации и величине Т1/2. Так, S-варфарин в 4-5 раз активнее его Дизомера. Оказывает непрямое антикоагуляционное действие: угнетая в печени синтез ряда факторов, участвующих в регуляции процесса свертывания крови. Предупреждает образование новых тромбов и препятствует увеличению уже сформировавшихся.
Аценокумарол (синкумар) нарушает синтез протромбина (фактора свертывания крови II), проконвертина (фактора свертывания крови VII), факторов IX и X. Максимум действия - через 24-48 ч после перорального приема. После отмены содержание протромбина восстанавливается на 2-4 день.
Фениндион (фенилин) обладает K-антивитаминной активностью, тормозит образование протромбина, вызывает гипопротромбинемию, уменьшает образование VII, IX, X факторов свертывания крови, снижает толерантность плазмы к гепарину. Действие наступает через 8-10 ч и достигает максимума через 24-30 ч [5].
Антикоагулянты непрямого действия угнетают ферменты, преобразующие витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда ФСК, образующихся в печени (протромбин, VII, IX и X). В результате синтезируются частично декарбоксилированные протеины со сниженной коагуляционной активностью. Одновременно нарушается синтез протеинов С и S, обладающих антикоагулянтными свойствами. Среди лекарственных средств, воздействующих на процессы свертывания крови и
доступных на практике, это пока единственные препараты для приема внутрь.
Быстрота наступления эффекта зависит не только от влияния антикоагулянтов непрямого действия, но и от времени сохранения в плазме крови образовавшихся ранее полноценных ФСК (табл. 3) [4].
Таблица 3
