1.2.Антиагреганты:

Выделяют следующие группы антиагрегантов:

1. Вещества, действующие на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1(ЦОГ-1): ацетилсалициловая кислота (аспирин), индобуфен, трифлюзал.

2. Антагонисты рецептора АДФ Р2Y12 на тромбоцитарных мембранах: тиенопиридины — тиклопидин (тиклид), клопидогрел (плавикс) и празугрел, необратимо ингибирующие активность P2Y12, и обратимые антагонисты этого рецептора — AZD6140 (для перорального применения) и ARC69931МХ (кангрелор) для внутривенного использования).

3. Антагонисты гликопротеинов (GP) IIb/IIIa: для внутривенного введения — абциксимаб (РеоПро), эптифибатид (интегрилин), тирофибан (агграстат); для перорального применения — ксимелофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан и др. В клинических испытаниях не были доказаны эффективность и безопасность перорального применения блокаторов GP IIb/IIIa.

В 2007 г. в России начат выпуск первого отечественного антагониста GP IIb/IIIa монафрама для внутривенного введения, который по своим свойствам сходен с препаратом абциксимаб.

4. Ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы: дипиридамол и трифлюзал. Последний также ингибирует ЦОГ-1.

5. Стимуляторы аденилатциклазы: илопрост и другие простациклинмиметики, которые также повышают в тромбоцитах уровень цАМФ.

6. Ингибиторы рецептора ТХА2/PGH2: ифетробан, сулотробан и др.

7. Антагонисты рецепторов PAR (protease activated receptors) тромбина: SCH530348, Е5555 [6].

1.2.1.Ингибиторы циклооксигеназы:

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) вызывает необратимое ингибирование ЦОГ-1 — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах. Этот фермент ответствен за образование PGH2 — предшественника тромбоксана А2 (ТХА2).

Клинически действие аспирина может быть определено по увеличению времени кровотечения. Эффект развивается в течение 1 ч после однократного приема и сохраняется не менее 5 дней (в течение всего периода жизни тромбоцита) [7].

Период полужизни аспирина в циркулирующей крови не превышает 20 мин, а антитромботический эффект после однократного приема 75—100 мг сохраняется в течение 24—48 ч, подтверждая необратимую инактивацию ЦОГ-1 и подавление синтеза ТХА2. При приеме повторных доз действие аспирина на ЦОГ-1 кумулируется, чем и объясняется эффективность малых доз препарата. Постоянный ежедневный прием 75—100 мг аспирина эффективен для снижения риска серьезных сосудистых осложнений. В ситуациях, требующих достижения немедленного антитромботического эффекта (острый инфаркт миокарда, острый ишемический инсульт), для быстрой и полной блокады ТХА2-зависимой агрегации тромбоцитов назначается нагрузочная доза в 160—300 мг [7].

1.2.2.Антагонисты гликопротеинов iIb/iiIa:

Различают препараты, созданные на основе моноклональных антител к данному рецептору, а также синтетические вещества с пептидной или непептидной (пептидомиметики) структуры, сходной с последовательностью

аргинин—глицин—аспарагин. Эта последовательность содержится в составе фибриногена и играет важную роль во взаимодействии с GP IIb/IIIa.

Препараты — производные антител (абциксимаб, монафрам), взаимодействуя с GP IIb/IIIa, фактически «закрывают» и делают недоступным участок связывания фибриногена, т.е. ингибируют рецепторную функцию GP IIb/IIIa по неконкурентному механизму. Они образуют прочный комплекс с GP IIb/IIIa и могут достаточно долго циркулировать в кровотоке в связанном с тромбоцитами состоянии. Именно поэтому после прекращения введения этих препаратов агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной еще в течение нескольких дней, несмотря на быстрое (10—12 ч) выведение из плазмы несвязанных с тромбоцитами антительных молекул.

В отличие от этих лекарств, эптифибатид и тирофибан являются конкурентными ингибиторами связывания фибриногена. Связывание этих антагонистов с GP IIb/IIIa характеризуется более низким сродством и быстрой скоростью диссоциации комплекса препарата с рецептором. Поэтому для эффективного блокирования активности GP IIb/IIIa на поверхности циркулирующих тромбоцитов требуется постоянное присутствие в крови высоких концентраций данных препаратов, а после прекращения инфузии агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается в течение нескольких часов [5].

Фармакологические свойства некоторых блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов представлены в таблице 4 [4].

Таблица 4

* В дополнение к антитромбоцитарному действию подавляет активацию нейтрофилов, адгезию моноцитов к поврежденной сосудистой стенке, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток и др.

Абциксимаб (РеоПро) является первым антагонистом GP IIb/IIIa, получившим клиническое применение. Этот препарат представляет собой Fab-фрагменты рекомбинантного химерного иммуноглобулина, состоящего из вариабельных участков мышиных моноклональных антител и константных участков иммуноглобулина человека. Абциксимаб оказывает антитромбоцитарное действие только в том случае, если связывает более 50% рецепторов тромбоцита. РеоПро обычно вводят внутривенно болюсно с последующей 12—24-часовой инфузией. Уже через 30 мин после начала введения более 60% антител оказываются связанными с тромбоцитами. После окончания введения абциксимаба агрегация тромбоцитов восстанавливается через 48—72 ч, а время кровотечения нормализуется через 24 ч [6].

Эптифибатид (интегрилин) представляет собой циклический гептапептид с заменой аргинина положительно заряженным лизином. Препарат вводят внутривенно в виде болюса 180 мкг/кг, затем в виде непрерывной инфузии по 2 мкг/кг/мин (при уровне креатинина сыворотки ниже 1,912 ммоль/л) или 1 мкг/кг/мин (при уровне креатинина сыворотки 1,912–3,824 ммоль/л) продолжительностью не более 72 ч (или до выписки из стационара, если она происходит раньше). В случае проведения больному ЧКВ по неотложным показаниям инфузию следует продолжать еще в течение 18–24 ч после вмешательства (максимальная общая продолжительность терапии — 96 ч). Применяется, как правило, совместно с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином. Сразу после болюсного введения и на протяжении всего периода введения эптифибатид практически полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов, однако после прекращения инфузии агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается через 4—6 ч. Эптифибатид отличается достаточно высокой специфичностью по отношению к GP IIb/IIIa и существенно не влияет на активность других интегринов.

Тирофибан (аггратраст) — непептидное производное тирозина (пептидомиметик). Тирофибан вводят внутривенно болюсно с последующей длительной, до нескольких суток, поддерживающей инфузией. Практически полное ингибирование агрегации тромбоцитов достигается уже через несколько минут после введения, а после окончания инфузии функциональная активность тромбоцитов восстанавливается в течение 8 ч. Как и эптифибатид, тирофибан селективно ингибирует активность GP IIb/IIIa [6].

Монафрам — первый отечественный ингибитор GP IIb/IIIa, который был создан в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе (старое название — фрамон). Выпуск этого препарата начат в 2007 г. Монафрам представляет собой F(ab’)2-фрагменты анти-GP IIb/IIIa мышиного моноклонального антитела ФраМон (CRC64). Это антитело, как и сам препарат, обладает способностью препятствовать взаимодействию GP IIb/IIIa с фибриногеном и другими лигандами и таким образом полностью блокировать агрегацию тромбоцитов. При внутривенном болюсном введении монафрама в дозе 0,25 мг/кг массы тела АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов снижается более чем на 90, 80, 60 и 30% через 1, 12, 24 ч и 3 дня соответственно. Сходная динамика ингибирования агрегации наблюдается при применении абциксимаба, вводимого по стандартной схеме: 0,25 мг/кг массы тела болюсно + 12-часовая инфузия 0,125 мкг/кг массы тела/мин. В отличие от абциксимаба, монафрам селективно блокирует активность GP IIb/IIIa и не взаимодействует с другими интегриновыми молекулами [6].