1. Использование (со)полимеров n‑винилпирролидона в медицине (обзор литературы)

1.1 Получение и основные характеристики сополимеров n‑винилпирролидона с малеиновым ангидридом

1.1.1 Синтез сополимеров n-винилпирролидона с малеиновым ангидридом

Изучением сополимеризации малеинового ангидрида (МА) и N‑винилпирролидона (ВП) (схема на рис. 1.1) занимаются давно [5-12], хотя до настоящего времени нельзя считать этот процесс полностью изученным.

Рисунок 1.1 – Схема сополимеризации ВП и МА.

В работах по взаимодействию ВП с МА [6, 7, 9-13] предлагается комплексно-радикальный механизм процесса, согласно которому комплекс ВП···МА может участвовать в полимеризации в качестве мономерной единицы. Действительно, известно [14, 15], что МА является мономером с ярко выраженными электроноакцепторными свойствами. Он легко вступает в донорно-акцепторные взаимодействия с -донорными соединениями, в том числе N-винилпирролидоном – активным -р- донором [15, 16]. Образование комплекса ВП с МА подтверждено в ряде работ [6, 7, 9, 11, 17, 18] Кроме того, авторы [6] предположили, что этот комплекс может распадаться с образованием свободных радикалов, так как обнаружили протекание фотополимеризации системы ВП-МА-ММА на воздухе в отсутствие инициатора (в бензоле, 30°С, выход 4.3% за 3 ч). Впрочем, в более поздней работе [19] инициирование процесса фотополимеризации парами ВП / акцептор (N‑гидрокси алкилмалеимид) объясняют не распадом комплексов, а протеканием реакции переноса электрона/протона между ВП и акцептором в возбужденном состоянии, приводящий к образованию радикалов.

Сополимеризацию ВП с МА обычно проводили в растворе (табл. 1.1), чаще всего в бензоле, помещая реакционную смесь в стеклянные ампулы, в атмосфере инертного газа. Сополимеры выделяли из раствора высаждением в 3-4-кратный объем диэтилового эфира. Данные о составе сополимеров ВП с МА, приведенные в опубликованных работах и сведенные в табл. 1.1, показывают, что в состав сополимеров ВП с МА [5, 8-11, 19], полученных в присутствии АИБН, а также ПБ [7], входит от 50 до 58 мол. % ВП. Этот результат можно рассматривать как доказательство протекания реакции роста за счет присоединения комплекса мономеров к растущему радикалу.

Состав сополимеров, полученных в ДМФА и бензоле [10] практически не отличаются. Отсутствие влияния ДМФА на изучаемые системы объясняется [10] неспособностью комплекса МА-ДМФА конкурировать с донорно-акцепторным взаимодействием МА с N-винильным мономером. Величина электропроводности системы МА-ВП в массе и ДМФА составляет 3,33 10^-5 и 6,25 10^-5 (ом·см)^-1 соответственно (20°С).

Наибольшее содержание звеньев ВП (до 55-57 мол.%) найдено в образцах сополимеров, полученных при достаточно высокой температуре, 70-80°С [8], когда количество комплекса ВП с МА ([C]) в растворе уменьшается и вклад реакции присоединения к растущему радикалу свободного ВП должен возрасти. Тем не менее, чередование звеньев ВП и МА в составе сополимера может быть следствием и перекрестного присоединения свободных мономеров. В пользу этого механизма свидетельствует найденная авторами [10] прямолинейная зависимость вида v = k [I]^0,5 [C]² между скоростью сополимеризации и квадратом концентрации

Таблица 1.1 – Условия сополимеризации ВП с МА и состав полученных сополимеров

Условия полимеризации				ВП в сополимере, мол.%	Ссылка
ВП:МА в смеси	Р-ритель ([Mi], моль/л)	Инициатор (моль/л)	Т-ра, °С (время, выход)
1:1	Бензол (1,63)	АИБН (6 10-3)	60 (48 ч, 84%)	48,5	[5]
3:1	Бензол	ПБ (2 %)	70-80	56,3	[8]
2:1				52,6
1:1				57,6
1:2				55,2
1:3				55,0
9:1	Бензол (4,16)	- (на воздухе)	30 (3 ч, ~5%)	-	[6Error: Reference source not found]
	- (в массе)	АИБН (0,1 мас.%)	65 (40-80%)	50,5	[9]
1:1	Бензол (4)	АИБН (0,25 мас.%)	76	51,2 (81) 1)	[12]
	Бензол (8)			51,9 (110)1)
1:1	Бензол (4,3-)	АИБН (3,85-15,3)·10-3	65-80	соответству­ют составу комплекса	[10]
	ДМФА
	Бензол (?)	АИБН (0.02)	60		[11]
	ДО (2.5)	АИБН (3·10-3)	65		[13]
1) В скобках указана величина степени полимеризации n для сополимеров -[ВП-МА]n-

комплекса, так как в случае полимеризации комплекса скорость процесса должна быть пропорциональна [C].

Вывод об основном вкладе в стадию роста реакций перекрестного присоединения мономеров сделан также в работе [20] на основании изучения природы радикалов и кинетики элементарных актов радикальной сополимеризации ВП с МА методом спиновой ловушки. Однако основные результаты работы [20] получены с учетом константы равновесия образования комплекса ВП···МА К_р, равной 1.2 л/моль, которая может быть неточной, как показано авторами [18].

В работе [13] приведена схема (рис. 1.2), указывающая на присоединение свободных мономеров, хотя авторы и оговаривают, что наблюдаемая тенденция к чередованию в смесях ВП с МА (или с цитраконовым ангидридом, малеимидом) может быть объяснена образованием комплекса не только между молекулами сомономера, а и мономеров с растущим макрорадикалом.

Рисунок 1.2 – Схема реакции ВП и МА по представлениям авторов [13].

Константы сополимеризации ВП и МА приводятся в работе [11] и составляют r_ВП = 0,08 r_МА = 0,03. Эти значения характерны для сополимеров МА и указывают на высокую степень чередования мономерных звеньев в сополимере.

Полимеризация ВП/МА при мольном соотношении 2,0:1,0 [12] дает возможность получить корреляцию (рис. 1.3) между периодом преобладающей тенденции к чередованию и периодом расходования МА в сополимеризации. Видно, что только тогда, когда в реакционной системе полностью израсходован МА, вновь появляется способность ВП к гомополимеризации.

Рисунок 1.3 – Изменение состава продукта реакции и содержания МА в ходе сополимеризации смеси ВП и МА по данным [12] .

При проведении сополимеризации ВП с МА важно учитывать, что в ходе процесса высока вероятность передачи цепи на мономер, поскольку найдено, что она протекает при полимеризации не только ВП, но и МА с константой С_М, равной 0.075 (348 К) [21]. Высокая активность в реакции переноса МА объясняется [13] наличием в его структуре двух подвижных атомов водорода, которые легко захватываются свободным радикалом. Кроме того, при изучении полимеризации МА [21] показана возможность переноса цепи на ПБ с С_I = 2.63, хотя эта величина названа оценочной.