1.2. Биологическая активность (со)полимеров n‑винилпирролидона

(Со)полимерам N-винилпирролидона (ВП) присуще сочетание высокой гидрофильности, способность к комплексообразованию, отсутствие токсичности, хорошие адгезионный свойства, что позволяет использовать их в различных целях. Несмотря на то, что активные исследования в этой области проводятся не менее 70 лет, находятся новые области применения полимеров на основе ВП. Кроме того, продолжается изучение механизма взаимодействия этих полимеров с белковыми соединениями, низко- и высокомолекулярными соединениями, способными к образованию комплексов со звеньями ВП. Данные таких публикаций позволяют судить о новых перспективах использования и большой практической ценности данных (со)полимеров.

Благодаря своим уникальным свойствам поливинилпирролидон (ПВП) широко применяется в медицинской практике. Информация, относящаяся к применению ПВП в медицине до 1997 г., изложена в монографиях и обзорах, например [1-4]. ПВП входит в число биологически активных полимеров с неспецифической активностью, образующих комплексы с широким кругом низко- и высокомолекулярных соединений за счет водородных связей, гидрофобных и других нековалентных взаимодействий. Этот полимер нетоксичен, доза LD₅₀ при пероральном и внутривенном применениях составляет ~ 100 и 10-15 г/кг соответственно [3]. Он не подвергается метаболизму в живом организме и его выведение зависит от молекулярной массы (ММ) и способа введения. Стойкость к биодеструкции обуславливает жесткие требования к ММР ПВП для внутривенного введения, поскольку макромолекулы ПВП с ММ ≤ 25 тыс. и 25-110 тыс. выводятся в течение нескольких дней и нескольких месяцев соответственно, а с ММ ≥ 110 тыс. задерживаются на годы и могут индуцировать патологические процессы [2].

Сополимеры на основе N-винилпирролидона широко используются в медицине и представляют большой интерес в качестве физиологически активных веществ лекарственного назначения. При этом важно как получение образцов с определенным значением молекулярной массы, так и стабильный состав, а также контроль композиционной однородности.

В Институте фармацевтических технологий (Россия, Москва) ведутся работы по синтезу сополимеров N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином (МВПр) и 2-метил-5-винилтетразолом (МВТАз) в широком диапазоне соотношений исходных мономеров и изучению их биологической активности [34]. Показано, что эти сополимеры обладают выраженной физиологической активностью, увеличивающейся с повышением доли звеньев МВПр или МВТАз, тогда как с повышением доли звеньев ВП улучшается растворимость сополимера в воде. Результаты исследования показали [35-37], что оба сополимера не токсичны: за 7 суток наблюдения не погибло ни одно животное, которому ввели 0,4 мл раствора, содержащего 10 мас.% сополимера.

Оптимальными свойствами обладает сополимер, содержащий 64 мол.% ВП и 36 мол.% МВПр, с М_w=46.6 кДа, получивший торговое название СовидонTM [34-39]. Показано [39], что введение раствора сополимера в виде глазных капель способствуют уменьшению митотического индекса клеток эпителия роговицы мышей и крыс, поврежденной радиационным воздействием. Наилучший эффект достигается при использовании 10 %-ного раствора Совидона, вводимого сразу после облучения.

Увеличение доли звеньев МВТАз в его сополимерах с ВП способствует появлению и усилению иммунодепрессантных (или иммуностимулирующих) свойств сополимера [36, 37], а также противолучевой эффективности [37]. Найдено, что сополимеры с содержанием звеньев МВТАз до 70±5 мол.% могут быть использованы в качестве радиопротекторов [37].

Более того, указанные сополимеры обладают свойствами активаторов фагоцитоза [36, 38]. Обнаружено, что введение их внутримышечно в дозах 5 и 50 мг/кг в объеме 250 мкл увеличивало фагоцитарную активность на 15-45% по сравнению с контролем в исследованиях с красителем Нейтрофильным красным, а также повышало индекс завершенности фагоцитоза на 85-138% в исследованиях с частицами коллоидной туши.

Кроме того, сополимеры ВП с МВТ и с МВП со средневязкостной молекулярной массой (М_µ) 30-50 и 15-28 кДа соответственно обладают противораковой активностью [36]: они в 1.5-2.4 раза увеличивают торможение роста опухоли (саркома М-1, саркома 45, карциносаркома Уокера, аденокарцинома толстого кишечника) по сравнению с продигиозаном. Активность ВП с МВП с М_µ 15-28 кДа оказалась в среднем в ~ 1.5 раз выше, чем с М_µ ~ 40 кДа [40].

При индуцировании подострого поражения введением подопытным белым крысам дозы нитрата плутония-239 (407 кБк/кг) найдено [36], что пероральное введение указанных сополимеров способствует улучшению состояния животных по показателям общего анализа крови: существенно менее выражена лейкопения, снижено содержание эритроцитов, повышен уровень гемоглобина.

Кроме того, установлено [34, 36], что указанные сополимеры в концентрациях от 0,01 до 10 мкг/мл крови повышают продуцирование обеих форм интерлейкина-1 (ИЛ-1), но при этом не оказывают существенного влияния на продуцирование интерлейкина-2 и фактора некроза опухоли-альфа. Таким образом, можно предположить, что они опосредованно препятствуют пролиферации раковых клеток, задействуя, в частности, механизм фагоцитоза. Кроме того, сополимеры, как показано авторами [36], могут быть полезны в комбинированной терапии в сочетании с другими соединениями, повышающими продуцирование ИЛ-1, а также с лекарственными формами самого ИЛ-1.

Обнаружено, что сополимеры N-винилпирролидона (или других N-виниламидов) с (мет)акрилоил- или кротоноилсорбозой, получаемые радикальной сополимеризацией с последующем гидролизом в водном растворе муравьиной кислоты, имеют весьма высокий уровень иммуностимулирующей активности [41]. Он существенно превышает выявленный ранее иммуностимулирующий эффект, которым обладают сополимеры ВП с метакрилоил- или кротоноил амидоглюкозой [42].

Установлено [43], что сополимеры ВП с диметиламино­метилметакрилатом, а также ВП с диметиламинометилметакрилатом и винилбутиловым эфиром проявляют выраженную детоксицирующую активность по отношению к эпихлоргидрину, что выражается в увеличении выживаемости животных (белые крысы-самцы и мыши).