2.1. Клеткалық иммунитет жүйесі

Сүт қоректілердің иммунитет жүйесі екі арнайы әдіспен қорғанады: 1) арнайы антиденелердің кұрылуы;

2) клеткалық факторлардың құрылуы.

Клеткалық иммуниттеттің қызметтері: иммундық жауапты реттеуге, әсерленгіш әрекет жүргізуге, гуморальдық иммунитетке қатысуға, иммуно-логиялық толерантгалықтың пайда болуына, оның сақталуына әсер етеді, антигенді тануға және иммуңдык жауапқа көмек береді. Сонша көп функцияларды Т-лимфоциттер табиғи киллерлер, К-клеткалары, макрофагтар атқарады. Т-лимфоциттердің ішінде арнайы қызметтерді атқаратын субпопуляциялары бар. Осы арнайы қызметті игеру айырша безде жүреді.

Айырша без және оның гормондары. Айырша бездің милы қабатындағы Гассаль денешіктері, милы және қыртысты затарындағы жүлдызды клеткалары гормондар шығарады. Қыртысты қабаттағы үлкен клеткаларда («нянка» - «тәрбиеші») тимоциттер жетіледі.

Айырша без нәресте салмағьшың 1/300 бөлігіндей, 3 жаста үлкейіп, 3-тен 20 жас арасында бір қалыпта сақталады да, біртіндеп кішірейе береді. Айырша безде лимфоциттер де азаяды. Әуелі қыртысты қатар кішірейіп, қарттарда айырша без атрофияға шалдығады. Айырша без маңызды эндокриндік орган. Айырша бездің гормондары кальций мен фосфордың, метаболизміне, глюкозаның денеге сіңуіне, бұлшық еттің тонусына, жыныстық жетілуге әсер етеді, Айырша бездің негізгі эндокриидік функциясы - иммуногенезге келтірстін әсері. Айырша безге келген тимоцит-тер жетіледі, ал оның гормондары сүйек миындағы және айналымда жүрген лимфоциттерді белсендіреді.

Айырша без гормондары. Тимозин лимфопоэзды белсендіреді, иммунитеттің шеткі мушелеріндегі тимус төуелді зоналарына орналасқан лимфоциттердің көбеюін күшейтеді, киллерлердің генерациясьш көтереді. Дені сау тышқандарга тимозин еккенде лимфоциттердің Т-митогенде көбеюі мен клеткалық иммунитеті күшейеді. Айырша без алынып тасталған тышқандарға тимозин бергенде, сүйек миынан шыққан клеткалар Т-лимфоциттерге айналады және трансплантациялық иммунитетте қалпына келеді. Тимозин пре-тимоцитгерді Т-лимфоциттеріне жетілдіреді.

Тимусттың гуморальдық факторы сүйек миындағы, көк бауырдағы лимфоциттерді көбейтіп, Т-лимфоциттердің бласттрансформацияға бейімділігін жоғарланады. Айырша бездің гуморалдық факторлары Т-клеткалардың озгеруін, оның ішінде ең аяғында хелперлердің пайда болуына әсер етеді.

Тимопоэтин (тимии) - Т-лимфоциттерінің дифференциясын олардың үстінде рецепторлардың пайда болуын және пре-Т-лимфоциттердің шртастық Т-лимфоцитгеріне айналуына өсер етеді. Тимопоэтш екі фракциядан тұрады, оның біріншісі бұлшықепің қозуьш басады.

Сарысулық тимикалық фактор - тимус шығаратын полипентидтердің өнімін, пре-тимоцитаерді жетілдіріп, Т супрессорларға айналдырады.

Тимикалық гуморальдық фактор - Т-лимфоциттердің көкбауырдан шығып, лимфа түйіндеріне орналасуьш Т- жөне В-клеткаларындағы хелперлердің пайда болуын жүзеге асырады. Гуморальдық фактор қыртыстық лимфоциттерді медулярлыққа ауыстырады. Соған байланысты тимэктомиялы тышқандардағы Т-клеткалардың иммундық қасиетін қалпына келтіреді.

Тимустың гомеостаздық гормоны - адренокортикотррпты, тиреотропты, гонадотропта гормондардың антагонисын, ал соматотропты гормонның синергиясы лмфоцитозды көбейтеді. Бұл гормон тимэктомиялы жануарларда иммунитетке қатысты клеткаларды қалпына келтіріп аитиденелердің синтезін көбейтеді.

Айырша бездің милы затгарында орналасқан лимфоцитгер гормональдық әсерді көп алада. Секреторлы гранулалар орталық зонаның эпителий клеткаларында бар.

Т- жөне В-лимфоциттерінің жетілуі екі этаппен жүреді: бірінші - антиген төуелсіз жетілу, екінші - антиген тәуелді.

Шеткі қандаға барлық клеткалар сүйек миындағы дін клеткасынан шығады. Дін клеткасынан эритроциттер, гранулоциттер, Т- жөне В-лимфо-циттері, макрофагтар өндіріледі. Сүйек миынан шыққан кездегі Т- және В-лимфоциттердің маркерлері бірдей. Одан кейінгі Т- және В-лимфоциттерінің жетілуі әртүрлі. Алғашқы Т-лимфоциттер басқа клеткалармен салыстыр-ғанда өте жоғары радиорезистентгі. Алғашқы тимоциттер екі бағытта жетіледі. Бірінші түрі айырша бездің гормондарына сезімтал, екінші түрі сезімтал емес. Гормондарға сезімтал алғашқы тимоциттер айырша безге кіріп қапшық асты қабатына орналасады. Сезімталдығы жоқ алғашқы тимоциттер медулярлық қабатқа өтіп, жетіліп, маркерлер мен функцияларға ие болады .

Сонымен алғашқы тимоциттердің бір түрі айырша бездің ішінде, ал екінші түрі (медулярлық тимоциттер) айырша без ішінде және одан тысқары жетіледі.

Қыртыстық лимфоциттер айырша без гормондарының және айналасын-дағы тіндердің (эпителий клеткалары және айырша бездің негізі) әсерімен жетіледі. Қыртыстық клеткалар бөлінумен көбейеді, көбі өледі. Егерде ол клеткаларда негізі гормондары (дезокситин және пуриннуклеозидфосфо-рилаза) болса, пуриндезоксинуклетидтердің токсикалық әсерін басып, клет-калардың өлімін тоқтатады. Қапшық пен қыртысты қабаттың астындағы үлкен эпителий клеткаларының цитоплазмасында тимоциттер кебейеді. Бұл клеткаларды «тәрбиеші» клеткалар деп атайды. Осы клеткалардан шыққан тимоциттер антагендердің гйстосәйкестігін таныйтын, интерлейкин-2 және В-лимфоциттерін көбейтетін факторларын шығаратьн қасиетке ие болады. Тәрбиеші-клеткалардан шыкқан тимоциттер цитотоксикалық болады.

Қыртыстық тимоциттердің 95% ыдырап, қалғандары ғана медулярлық қабатқа өтіп, айырша без ішінде екінші этапты жетілуден өтеді. Медулярлық қабатта тимоциттер хелпер-индукторлық немесе киллер-супрессорлық маркерлері бар лимфоциттерге бөлініп, Т-лимфоциттердің субпопуляцияла-ры (СД4 жөне СД8) пайда болады. Медулярлық қабатта тимоциттердің жетілуіне тимустың макрофагтары мен дендритті клеткалары әсер етеді. Макрофагтар мен дендритік клеткалардың беткейіндегі гистосәйкестіктің ІІ-класстық антигендері (НLА-DR.) осы этаптағы лимфоциттердің дамуында аса маңызды рөл атқарады. Медулярлық лимфоциттер организмге кірген аутологиялық НLА-DR қосылған антагендерді таныйтын қабілетке ие болады.

Медулярлық тамоциттер иммунитеттің шеткі мүшелеріне барып тимус тәуелді аймақтарды орналасады. Бұл жерде айырша бездің алыстан әсер ететін гормондарымен одан әрі жетіледі.

Тимопоэтинге сезімталдығы жоқ алғашқы тимоциттер айырша безге ісірмей-ақ цитотоксикалық Т-лимфоциттерге (Т-киллерге) айналады. Бұл Т-клеткалары шеткі мүшелердің тимустәуелді аймақтарында орналасып тимус гормондардың әсерімен жетіліп НLА -класымен қосылған антигендерді танып, цитотоксикалық әсер жүргізеді.

Айырша безден тәулігіне 2x10 клеткалар щығады, олардың 70% жетілген Т-лимфоциттер. Жетілмегендері шеткі лимфа түйіндерінде жетіледі. Адамның шеткі қанында айырша безде жетілмеген (айырша безден шыққан) 5-9% лимфоциттер болады. Посттимикалық (жетілмеген) лимфоциттер Т- және В-лимфоцидтердің көбеюін басады. Бұлар табиғи толеранттылықта маңызды рөл аткаруы мүмкін. Оған дәлел, аутоиммундық ауруларда посттимикалық жетілмеген лимфоциттердің саны азаяды. Тимустың инволюциясы мен алыс дистанциялық сарысу факторларының секрециясы төмендеуінен посттимикалық жетілмеген Т-лимфоциттердің Т-супрессорларына айналуы азаяды да, иммунитеттің реттелуі бұзылып, аутоиммунды процестер пайда болады.

Т-лимфоциттердің антиген тәуелді жіктелуі, Т-, В-лимфоциттердің әрбір субпопуляциясы клондалған. Антиген тәуелдік жетілуі антиген танудан басталып, антигенге және антигенмен жанасуға түскен, иммунитетке қатысатын клеткаға арнайы әсер ететін лимфоциттердің пайда болуымен тоқталады. Хелперлер, супрессорлар жөне цитотоксикалық лимфоциттер антигенді әртүрлі таныйды, Хелперлер антиген тасушыны HLA ІІ-класы қосылған комплекспен таниды. Киллерлер, супрессорлар мен В-лимфо-циттердің детирманттары бірдей, олар антиген тасушы HLA 1-антиген комплексімен таниды.

Антигендерді демеуші (көмекші) клеткаларда (Т-хелпер-индукторлар, Т-супрессор-индукторлар) танып, антиген спецификалық хелперлердің және супрессррлардың жетілуін белсендіреді. Демеуші клеткалардың медиатор-ларымен, интерлейкиндердің өсерімен антигенге өсер ететін Т-лимфоциттер көбейеді, эффекторлық клеткаларға және иммунологиялық естелік клеткаларға айналады.

Т-хелперлер антиген төуелді жетілуімен медиаторлар шығарып Т-хелперлерді, Т-супрессорларды, В-лимфоциттерді көбеюге белсендіреді. Бұл жағдайда клондар одан әрі селекцияға ұшырайды, өйткені антигенге арнайылығы жоғары клондар ғана көбейеді. Т-киллерлер көбейіп жетілгеннен кейін антигенге кездескенде, цитотоксикалық әсер береді. Т-хелпелер өздерінің медиаторларын, Т-супрессорлар - иммундық жауапты басатын медиаторларды шығарады.

Т-хелперлер. Антигенді тануы. Табиғи антигендерге иммундық жауап көбінесе лимфоциттердің қатысуымен жүреді. Ол үшін әуелі антигенді танудың маңызы зор және клетка аралық бірлесуі керек. Т- мен В-лимфо-циттері макрофагта әртүрлі өңделген антиген компоненттерін таныйды. Т-лимфоциттер гистосәйкестіктің негізгі молекуласымен қосылған антиген

комплексін таниды. Иммундық жауап генетикалық бақылаумен жүреді Т-лимфоциттердің әр субпопуляциясының әртүрлі антиген танитын рецепторлары бар.

Т-хелпердің антигенді тануы гуморальдық иммунды жауапта және клет-калық иммунды жауаптың күшеюінде маңызды процесс болып саналады.

Т-көмекшілері (демеушілері) - хелперлер мен супрессорлардың антаген төуелсіз жетілуінде маңызды рөл атқаратын клеткалар тобы. Олардың В-лимфоцитгтеріне әсері жоқ. Ол Т-хелперлер көмекшілері (иТх) жөне Т-супрессорлар комекшілері болып бөлінеді. Бүлар өздерінің функция-ларын арнайы медиаторлар арқылы антигеңдермен қатынасқа түсетін хелперлер мен супрессорлардың жетілуін қамтамасыз етеді. Көмекшілердің белсену деңгейі төмен, ол антигеннің аз дозасында және ешнәрсемен қосылмаған антигеннің әсерімен де пайда болады. Антиигендерді тануы HLA жүйесінің өнімдерінің қатынасуынсыз-ақ жүреді. Т-көмекшілері басқа клетқаларда өңделмеген антигендермен байланыса алады.

К-киллерлер. Иммунитет жүйесінің негізгі функциясы -соматикалық клеткалардың генетикалық гомеостазын немесе организмнің жекеленген құрылысын сақтау болып табылады. Т-киллерлердің қызметі - мутанттарды, ісік клеткаларын немесе вирусы бар клеткаларды тауып, жойып отыру.

Т-Киллерлер трансплантатты ажыратады, әрі аутоиммунды процесте маңызды рөл атқарады. Т-киллерлер организмнің өзгерген клеткаларын немесе трансплантатты тауып, антигентәуелді ажыратпадан өтіп ңағыз киллерге айналады да, арнайы цитотоксикалық әсер етеді. Әртүрлі клеткаларға цитотоксикалық әсері бірдей емес. Табиғи киллерлер өзіне тән механизммен бірінші байланысқа түскенде-ақ андигенді зақымдайды. Т-киллерлер антиген тәуелдік ажыратпадан кейін өзгерген арнайы механизммен нысана-клеткаларды бұзады. К-клеткалар беткейіндегі антиденелерімен жабылған нысана-клеткаларды ғана жояды. Бұл клеткалардың бәрінің жұмысы сатылы жүреді. Бірінші кезең - жанасу болуы, екіншісі антигенді - өлтіретін соққы, үшішнісі - нысана-клеткалардың жойылуы және киллерлердің басқа нысана - клеткамен кездесуге дайындығы.

Бірінші кезеңде Т-киллер өзінің антиген таныйтын рецепторымен нысана-клетканың гистосәйкестігінің І-класы антигені қосылған мембрана комп-лексімен байланысады. Лимфоциттерде кальций иондары көбейіп, энергетикалық метаболизм күшейеді. Т-киллердің Гольджи аппараты нысана-клеткаға бұрылып арнайы емес белок-перфорин (тесетін) шығарып, соққы береді. Нысана-клетка зақымданғанда, оның ішіне кірген су және иондар оны жарып жібереді, ядросы мен ДНҚ басқа пептидтің әсерімен ыдырайды.

Табиғи киллерлер - антигенмен бірінші кездескеннен-ақ цитоксикалық әсер жүргізеді. Табиғи киллерлер неопластикалық өзгерген нысана-клеткаларына цитоксикалық белсенділік көрсетеді. Табиғи киллерлер интерлейкин-1 және интерлейкин-2, интерферон, В-клеткаларын өсіру факторларын шығарады және антигенді ұсынатьш да қабілеті бар.

Табиғи киллерлердің жетілуі сүйек миында өтеді.

К-клеткалары - Т-, В-лимфоциттерінде арнайы маркерлері жоқ, иммуноглобулин G- дің Ғс-фрагментіне көп рецепторлы және цитотоксикалық әсері бар лимфоциттер. К-клеткалар Ғс-фратагментімен байланысып антиденелермен жабылған антигенге цитотрксикалық әсер етеді. К-клеткалардың цитотоксикалық әсері табиғи киллерлердің және Т-киллерлердің цитотоксикалық механизміне ұқсас. К-клеткалардың цитотоксикалық әсері IgG-мен жабылған неопластикалық клеткаларға жүреді.

Т-супрессорлары - иммундық жауаптың жүруін,табиғи және антигеннің әсерінен пайда брлатьш толеранттылықты реттейді. Ол табиғи толерант-тылықты реттейтін Т-табиғи супрессорлар және организмге кірген антигенмен байланысты пайда болатын арнайы «Т-супрессорлар» болып бөлінеді.

Табиғи Т-супрессорлар цитотоксикалық лимфоциттер мен хелперлердің организмнің аутоантигендеріне қарсы функциясын басады. Табиғи супрессорлар ІgЕ-нің синтезін басады. Айырша бездің инволюциясымен табиғи Т-супрессорлар азаяды және арнайы Т-супрессорлардың белсенуі күшейеді. Бұл жағдайда интерлейкин-2 секрециясы азайып, Т-киллерлердің антигентәуелдік жетілуі де басылады. Бұл ісіктің даму қаупін көбейтіп, вирусқа қарсы иммунитетті әлсіретеді. Супрессррлардың белсенділігінің төмендеуі табиғи толеранттылықты бұзып лимфоциттер клондарын қоздырып аутоиммундық процестің дамуына әкеледі.

Т-супрессорлардың басқа Т-лимфоциттерден ерекшелігі -гисгосәйкес-тіктің антигенімен рестрикциясы жоқ, Антигенді В-лимфоциттер сияқты таныйды. Т-супрессорлар макрофагта өнделмеген антигеннің молекуласында таниды.

Антигенге арнайы Т-супрессорлар - үстіңгі маркерлері, антиген тану механизмдері, супрессррлық факторлардың синтездері және иммундық жауаптары әртүрлі клеткалар жатады. Хелперлерге супрессорлық эффект көпсатылы-антигенспецификалық Т-супресорлардың супрессорлық факторларының секрециясы мен антиидиотиптер деңгейіндегі байланыс хелперлерді тежейді.

Т-супрессорлар белсенгенде супрессорлық полипептидтер шығарады. Осы белоктың аз мөлшері басталғай арнайы иммундық жауапты басады. Т-супрессивтік белок антигенмен қарымқатынасқа түседі. Осы белоктың молекулярлық салмағы 70кД, оны протеиназамен өңдегенде екі полипептидке бөлінеді. Біреуінің молекула салмағы 45 кД, антигенмен байланысады, супрессорлық қасиеті жоқ. Екіншісінің молекула салмағы 45 кД, антигенмен байланыспайды, супрессорлық қасиеті бар. Т-супресорлық фактор антиген детерминантын байлаған Т-хелпер клеткасымен кездесіп скі белсенді фрагментке бөлінеді. Молекула салмағы 45 кД пептид барлық Т-хелперлердің белсенділігін басады. Бұл механизм -әмбебап, әртүрлі антигендерге қарсы басталған иммундық жауапты тоқтатады.

Т-лимфоциттердің супрессорлық функциясы өзін-өзі реттей алады. Т-супрессорлар хелперлердің қызметін басып кері байланыс механизмімен суппрессорлы клеткалардың демеушілік қызметін тоқтатады. Осы иммундық порцесте пайда болатын клеткаларды «контрсупрессорлар» деп атайды. Контрсупрессорлар антигендерінің орташа шоғырлануында пайда болып, Т-хелперлердің қызметін қамтамасыз етеді.

Антигеннің ерекшелігіне, иммунизацияның жағдайына және иммундық жауапқа байланысты Т-супрессорлардың нысанасы В-және Т-лимфоциттер (Т-Т, және Т-В-супрессорлары) болуы мүмкін.

Мынандай заңды жағдайлар белгілі:

• Т-В-супрессорлары ІgG мен ІgЕ синтезіне Күшті әсер етеді, ал ІgМ-ге әсері шамалы;

• Қалыпты жануарлардың клеткалары иммунологиялық естелік клеткаларға қарағанда тез басылады;

• Гуморальдық иммунитет жауабы, клеткалық иммунитетпен салыстырғанда, күшті басылады;