1. Различным фракционым составом компонентов лекарственной формы.

Известно, что при наличии в таблетируемой массе частиц различных размеров и определенной доли мелкой фракции получаются таблетки с гладкой однородной поверхностью. При наличии крупных частиц (более 200 мкм) таблетки могут иметь неравномерную "мраморную" поверхность. Изучение причин возникновения "мраморности" проводилось при разработке конкретных препаратов и в каждом конкретном случае они имели индивидуальный характер, как и оказание влияния на качество готовой продукции.

Проведенные исследования по различным субстанциям показали следующее:

Наличие мраморности в зависимости от фракционного состава

Наименование сырья	Фракционный состав, %		Наличие или отсутствие мраморности (визуальний контроль)
	Размер частиц 1000 мкм	Размер частиц 500 мкм
Ацетилсалициловая кислота	20	17	мраморность
Бромизовал	5	19	легкая мраморность
Терпингидрат	45	13	мраморность
Норсульфазол	15	20	легкая мраморность
Антипирин	5	11	легкая мраморность
Стрептоцид	8	13	легкая мраморность

Появление мраморности в этом случае обусловлено тем, что давление прессования иногда недостаточно для разрушения структуры более крупных кристаллов, и оставшиеся части кристаллов имеют другой угол отражения света, что приводит к неоднородности поверхности полученных таблеток. Изменение соотношения фракционного состава таблеточной массы в сторону более мелкой фракции, т.е. измельчение может приводить к ухудшению текучести (сыпучести) и пресуемости таблеточной массы (возможно расслоение таблетки), которые являются одними из самых важных технологических показателей, определяющими использование технологии прямого прессования порошков.

2. Использованием наполнителей, входящих в состав таблетки, имеющих различные оттенки.

Для субстанций белого или почти белого цвета (в частности кремового и др.) неоднородность поверхности может определяться естественным цветом субстанции и оттенком входящих в состав таблетки компонентов. Использование в последнее время современных вспомогательных веществ не белого цвета (например, натрий кроскармеллозы, плаздонов и полиплаздонов, ароматизаторов) также может приводить к появлению мраморности на поверхности таблеток.

3. Физико-химическими свойствами используемых субстанций (в частности кристаллогидратов).

Кристаллогидраты занимают значительное место среди таблетируемых лекарственных веществ. Поведение их в технологическом процессе получения таблеток различно и в ряде случаев требует особого подхода при проведении технологических стадий. Известно, что число молекул кристаллизационной воды в кристаллогидрате может быть определенным и неопределенным, а в кристалллических структурах они занимают разные и строго установленные положения. Связь молекул кристаллизационной воды в виде водного комплекса или в виде изолированного депо или цепочек кристалла оказывает существенное влияние на поведение кристалла под давлением при прессовании таблеток, что сказывается на внешнем виде готовой продукции.

Для таблеток, получаемых методом влажного гранулирования, причина появления мраморности зависит от следующих факторов, таких как:

• величина частиц действующего вещества, как и в случае прямого прессования (преобладание фракции более 0,2 мм);

• преобладание в готовом грануляте крупной фракции (фракционный состав массы для таблетирования определяется геометрическими параметрами таблеток);

• вид и концентрация используемого увлажнителя;

• избыточное увлажнение таблеточной массы, приводящее к получению жесткого гранулята;

• не равномерное высыхание влажных гранул, обусловленное застойными зонами в технологическом оборудовании;

• особенность поведения кристаллогидратов при увлажнении и сушке, так как термическое воздействие и непосредственный контакт действующих веществ во влажной среде отрицательно может сказываться на свойствах порошкообразных кристаллогидратов. Некоторые кристаллогидраты при нагревании могут терять воду, превращаясь необратимо в новую химическую структуру, что может повлечь за собой вкрапления на поверхности таблеток.

Производственный опыт, накопленный в течение многих лет, показывает, что появление мраморности может определяться рядом причин, основными из которых являются физико-химические свойства используемых субстанций и наполнителей, а также технологий производства таблетированной лекарственной формы. В связи с этим "мраморность" не всегда должна рассматриваться как брак, так как может являться особенностью некоторых конкретных препаратов (в частности аспирин, валидол и др.).

Следует отметить, что в настоящее время вопрос "мраморности" изучен еще не достаточно и требует в каждом конкретном случае более тщательного и комплексного изучения зависимости (включая исследование аналитическое) таких показателей качества таблетированной лекарственной формы, как однородность содержания действующего вещества, растворение, посторонние примеси, биодоступность от наличия "мраморности" на поверхности таблеток.

Слайд 13.