47. Психотропные средства, классификация. Нейролептики, отличия от анксиолитиков, основные эффекты, показания к применению, нежелательные эффекты.

Нейролептики (антипсихотические средства)

В 1952 г. J. Delay и P. Deniker (Франция) применили в психиатрической практике хлорпромазин. Было отмечено, что хлорпромазин вызывает успокоение, психомоторную заторможенность, эмоциональную индифферентность. Это состояние назвали нейролептическим синдромом, а вещества с подобным действием в дальнейшем стали называть нейролептиками.

Основным свойством нейролептиков является их способность у больных психозами устранять бред и галлюцинации — антипсихотическое действие. Поэтому эти препараты стали называть анти-психотическими средствами.

Особенно часто нейролептики используют при шизофрении — заболевании, которое характеризуется неадекватным отражением окружающего мира, значительными нарушениями мышления и восприятия. Выделяют продуктивную (позитивную) симптоматику шизофрении — бред, галлюцинации, нарушения мышления (нерациональные умозаключения), а также негативные симптомы — снижение уровня эмоционального реагирования, апатию, неряшливость, сужение социальных контактов и интересов, прогрессирующее слабоумие. Типичные нейролептики в основном ослабляют продуктивную симптоматику и мало эффективны в отношении негативных симптомов.

Было установлено, что антипсихотическое действие хлорпромазина и сходных с ним нейролептиков связано с блокадой дофаминовых D2-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. С блокадой D2-рецепторов в других отделах головного мозга связаны побочные свойства нейролептиков: экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), повышенная секреция про-лактина, который, помимо стимулирующего влияния на молочные железы, подавляет продукцию гонадотропных гормонов (фоллику-лостимулирующий и лютеинизирующий гормоны). Поэтому более эффективные нейролептики вызывали и более выраженные экстрапирамидные нарушения и гиперпролактинемию.

В дальнейшем были синтезированы нейролептики с относительно малым влиянием на экстрапирамидную систему и секрецию пролактина — оланзапин, рисперидон и др. Их назвали атипичными нейролептиками.

По химической структуре среди типичных нейролептиков выделяют фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены.

Производные фенотиазина

Фенотиазины - большая группа соединений, которые обладают способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы, гистаминовые H1-рецепторы, а также М-холинорецепторы, α1-адреноре-цепторы, серотониновые 5-НТ2-рецепторы.

С блокадой D2-рецепторов связаны антипсихотическое действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение секреции пролактина; с блокадой H1-рецепторов — седативное действие; с блокадой а1,-ад-ренорецепторов — снижение артериального давления, с блокадой М-холинорецепторов — циклоплегия, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание.

Среди производных фенотиазина выделяют:

алифатические производные — хлорпромазин, алимемазин;

пиперазиновые производные — трифлуоперазин, флуфеназин;

пиперидиновые производные — тиоридазин, перициазин.

Алифатические производные фенотиазина оказывают выраженное антипсихотическое и седативное действие; вызывают экстрапирамидные расстройства.

Пиперазиновые производные фенотиазина более активны в качестве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, но вызывают более выраженные экстрапирамидные расстройства.

Пиперидиновые производные фенотиазина — менее активные антипсихотические и седативные средства с относительно меньшими побочными свойствами.

Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) — алифатическое производное фенотиазина — был первым из применяемых нейролептиков и до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе.

Фармакологические эффекты хлорпромазина

1) Антипсихотическое действие. Хлорпромазин у больных шизофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации. Это связано со способностью хлорпромазина блокировать дофаминовые D2-рецепторы в мезолимбических отделах головного мозга.

2) Седативное и анксиолитическое действие. Хлорпромазин оказывает выраженное успокаивающее действие при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении у больных психическими заболеваниями; устраняет агрессию, беспокойство, страх, тревогу, вызывает состояние эмоционального безразличия. В связи с седативным действием хлорпромазин потенцирует действие средств для наркоза, снотворных средств, наркотических анальгетиков.Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой гистаминовых H1-рецепторов в ЦНС.

3) Центральное мышечно-расслабляющее действие. Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц в результате влияния на центры, регулирующие мышечный тонус.

4) Противорвотное действие. Хлорпромазин блокирует D2-рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена на дне IV желудочка мозга.

5) Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры терморегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды.

6) Влияние на секрецию гормонов гипофиза. Хлорпромазин блокирует D2-рецепторы и таким образом устраняет тормозное влияние дофамина на продукцию пролактина в передней доле гипофиза — уровень пролактина повышается. Пролактин стимулирует развитие молочных желез, лактацию, а также угнетает продукцию гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).

7) а-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует а-адренорецепторы, что ведет к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Как и другие а-адреноблокаторы, хлорпромазин может вызывать ортостатическую гипотензию.

8) М-холиноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует М-холинорецепторы и может уменьшать секрецию бронхиальных, пищеварительных желез, ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта.

Показания к применению хлорпромазина: шизофрения и другие психозы, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, для купирования острого психомоторного возбуждения, при выраженных тревоге, страхе, эмоциональном напряжении.

При шизофрении хлопромазин эффективно уменьшает продуктивную симптоматику — бред, галлюцинации и мало влияет на негативные симптомы — снижение интеллектуального уровня и эмоционального реагирования, сужение социальных контактов и интересов.

Кроме того, хлорпромазин применяют в качестве противорвот-ного и противоикотного средства.

Препарат назначают внутрь или вводят внутримышечно в 2-5 мл 0,5% раствора прокаина (хлорпромазин обладает раздражающими свойствами).

Побочные эффекты хлорпромазина:

• экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм); связаны с блокадой D2-рецепторов в neostriatum;

• острая дистония (дискинезия) — спастические сокращения мышц и необычные движения языка, лица, шеи;

• акатизия — двигательное беспокойство;

• тардивная (задержанная) дискинезия — непроизвольные хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей (появляется через годы лечения); тардивная дискинезия связана с повышением чувствительности D2-рецепторов стриатума;

• злокачественный нейролептический синдром — повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, колебания артериального давления, тахикардия, спутанность сознания;

• другие побочные эффекты: апатия, аэмоциональность, сонливость, дезориентация, нарушения аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация, снижение артериального давления, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушения функции печени, галакторея, аменорея, импотенция, фотосенсибилизация кожи, контактный дерматит, увеличение массы тела; возможны нарушения системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Трифлуоперазин (трифтазин) отличается от хлорпромазина большей антипсихотической активностью, менее выраженным седатив-ным действием; вызывает более выраженный лекарственный паркинсонизм.

Тиоридазин (сонапакс) по сравнению с хлорпромазином менее активен как антипсихотическое и седативное средство; в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства.

Производные бутирофенона

Галоперидол - эффективное антипсихотическое, седативное и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает М-холиноблокирующими свойствами; в меньшей степени выражены a-адреноблокирующие свойства.

Основное показание к применению — шизофрения.

Побочные эффекты галоперидола: паркинсонизм, акатизия, тардивная дискинезия, сонливость, галакторея, нарушения менструального цикла; возможны аритмии, злокачественный нейролептический синдром.

Дроперидол применяют обычно с фентанилом (комбинированный препарат - таламонал) для нейролептанальгезии.

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (труксал) блокирует D2-рецепторы, 5-НТ2-рецепторы, а1-адренорецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы. Помимо антипсихотического и седативного эффектов, оказывает умеренное антидепрессивное действие

К производным тиоксантена относятся также флупентиксол, зук-лопентиксол.

«Атипичные» нейролептики

Нейролептики этой группы в отличие от типичных нейролептиков не вызывают существенных экстрапирамидных расстройств мало влияют на уровень пролактина, уменьшают не только продуктивную симптоматику, но и в некоторой степени ослабляют негативные симптомы шизофрении.

Одним из первых «атипичных» нейролептиков был клозапин (лепонекс). Считают, что меньшее влияние клозапина на экстрапирамидную систему связано с его преимущественным влиянием на D4-рецепторы, а также с его М-холиноблокирующими свойствами; кроме того, клозапин блокирует серотониновые 5-НТ2а-рецепторы. Клозапин — эффективное антипсихотическое средство; может быть эффективным при недостаточной эффективности других нейролептиков. Однако при его применении возможно развитие агранулоцитоза.

Оланзапин блокирует 5-НТ2-рецепторы и в меньшей степени D2-рецепторы, а1-адренорецепторы, Н1-рецепторы. Эффективное средство для лечения шизофрении. На систему крови значительного влияния не оказывает.

Из других «атипичных» нейролептиков в психиатрической практике используют рисперидон, кветиапин.