96. Противовирусные средства. Ремантадин, арбидол, идоксуридин, ацикловир

Стадия взаимодействия	Группа	Препараты
Адсорбция и проникновение вируса в клетку	Препараты иммуноглобули­нов	Гамма-глобулин Сандоглобулин
	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Депротеинизация вируса	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Образование активных белков из неактивного полипротеина	Аналоги нуклеозидов	Ацикловир, ганцикловир Фамцикловир, валацикло-вир
		Рибавирин, идоксуридин Видарабин
		Зидовудин, ламивудин Диданозин, зальцитабин
	Производное фосфорно-муравьиной кислоты	Фоскарнет натрия
Синтез структурных белков вируса	Производные пептидов	Саквинавир, индинавир

Выделяют ДНК-содержащие вирусы (вирусы герпеса, папиллом, аденовирусы) и РНК-содержащие вирусы (вирусы гриппа, вирусного гепатита, полиомиелита, бешенства).

Особую разновидность составляют РНК-ретровирусы, к которым относятся вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Обратная транскриптаза этих вирусов на основе РНК образует ДНК, которая может годами храниться в геноме человека, а затем стать источником синтеза РНК вируса. Это проявляется синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Вирусы поражают клетки организма и размножаются, используя резервы этих клеток. В развитии вирусов выделяют следующие фазы:

1) адсорбция (фиксация) вируса на мембране клетки хозяина;

2) проникновение (пенетрация) вируса в клетку;

3) депротеинизация (утрата белковой оболочки вируса);

4) репликация (размножение);

5) сборка вирионов;

6) выход вирионов из клетки.

Иммунизация

Для предупреждения вирусных заболеваний проводят активную и Пассивную иммунизацию. Для активной иммунизации используют вакцины. Пассивную иммунизацию проводят с помощью препаратов иммуноглобулинов.

Нормальный иммуноглобулин человека содержит IgG из крови не менее 1000 здоровых доноров. Антитела, которые содержатся в препарате, нейтрализуют вирусы и препятствуют присоединению вирусов к клеткам.

Препарат вводят внутривенно для профилактики гриппа, вирусного гепатита, кори, полиомиелита, бешенства и др.

Средства, нарушающие проникновение вирусов в клетки

Римантадин — производное адамантана; сходен с амантадином (мидантаном), но превосходит его по противовирусному действию и не проникает в ЦНС. Препятствует проникновению в клетки вируса гриппа А2 и используется в основном для профилактики этого заболевания. Препарат назначают внутрь 2—3 раза в день.

Аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды)

К этой группе соединений относятся синтетические производные нуклеотидов (гуанина, аденина, тимидина), нарушающие синтез ДНК или РНК вирусов.

Ацикловир (зовиракс) — синтетический аналог гуанина. Эффективен в отношении вирусов Herpes simplex (простой герпес) и Herpes zoster (опоясывающий лишай; ветряная оспа).

Ацикловир проникает в клетки, зараженные вирусом, при участии тимидинкиназы вируса. Под влиянием тимидинкиназы вируса происходит фосфорилирование ацикловира — образуется ацикло-вира монофосфат. Ферменты клетки производят дальнейшее фосфорилирование с образованием ацикловира трифосфата, который: I) ингибирует ДНК-полимеразу вируса, 2) инкорпорируется в ДНК вируса. В результате синтез ДНК прекращается, нарушается репликация вируса (рис. 68).

Применяют ацикловир при простом герпесе 1 и 2 (орофациальный и генитальный герпес) и опоясывающем лишае. При герпетическом кератоконъюнктивите используют глазную мазь, при поражениях кожи и слизистых оболочек — крем, который наносят 4-5 раз в день. Кроме того, препарат назначают внутрь (биодоступность 15—30%) и внутривенно капельно (при герпетических поражениях легких, герпетическом энцефалите).

Побочные эффекты ацикловира: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, диарея, кожные сыпи, нарушения функции печени,

гиперурикемия, нарушения системы крови; при внутривенном введении - дезориентация, возбуждение, галлюцинации, тремор.

Валацикловир — пролекарство. По сравнению с ацикловиром обладает более высокой биодоступностью — 70%. В организме превращается в ацикловир. Препарат назначают внутрь 2—3 раза в день при опоясывающем лишае, герпесе глаз, губ, гениталий.

Ганцикловир — синтетический аналог ацикловира, значительно более эффективный при цитомегаловирусной инфекции (ретинит, пневмония). Препарат может оказывать угнетающее действие на костный мозг и вызывать нейтропению, тромбоцитопению, а также нарушать функции печени, почек, тестикул. Назначается внутривенно и внутрь по жизненным показаниям.

Видарабин - синтетический аналог аденина. В форме видараби-на трифосфата ингибирует ДНК-полимеразу, встраивается в ДНК и блокирует ее элонгацию.

Применяют при простом герпесе, опоясывающем лишае. Эффективен в отношении цитомегаловирусов и вируса Эпштейна— Барр (вирус инфекционного мононуклеоза).

Идоксуридин — синтетический аналог тимидина. Препарат токсичен, поэтому применяется только местно при герпетических поражениях глаз в виде глазных капель (каждые 2 ч).

Рибавирин (рибамидил) — синтетический аналог гуанозина. Ингибирует синтез вирусных ДНК и РНК. Эффективен при герпесе, вирусном гепатите С, гриппе А и В. Рибавирин — препарат выбора в отношении респираторно-синцитиального вируса, вызывающего поражения дыхательных путей чаще всего у детей раннего возраста (тяжелые пневмонии у новорожденных). Препарат назначают внутрь; в детской практике применяют ингаляционно в виде аэрозоля.

Ингибиторы нейраминидаз

Нейраминидазы выделяются вирусами гриппа и инактивируют избыток рецепторов для вирусов на клеточных мембранах, в частности, на мембранах эпителиальных клеток дыхательных путей. Это способствует распространению вирусов по дыхательным путям. При ингибировании нейраминидаз вирусы в больших количествах задерживаются на клетках и не распространяются на другие клетки.

Ингибиторы нейраминидаз — осельтамивир (тамифлю), занами-вир эффективны при гриппе А и В. Назначают внутрь.

Средства, применяемые при СПИДе

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к РНК-содер-жащим вирусам. Под влиянием обратной транскриптазы (реверта-зы) на основе РНК вируса синтезируется ДНК, которая проникает в ядро клетки, где может находиться в латентном состоянии в течение ряда лет и затем стать источником образования вирусной РНК.

ВИЧ поражает ThCD4+ (Т-хелперы, взаимодействующие с анти-ген-презентирующими клетками) и в связи с этим значительно снижает иммунную защиту организма. Это ведет к развитию СПИДа (синдром приобретенного иммунодефицита), который проявляется в виде различных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Характерные осложнения СПИДа: кандидоз, криптококкозный менингит, герпес, цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, токсоплазмозный энцефалит, сальмонеллез, бактериальный сепсис, саркома Капоши.

Для воздействия на ВИЧ применяют: 1) аналоги нуклеотидов, 2) ингибиторы протеаз.

Аналоги нуклеотидов. Зидовудин (азидотимидин) — синтетический аналог тимидина. Зидовудина трифосфат ингибирует обратную транскриптазу и инкорпорируется в растущую ДНК, прерывая ее рост.

Назначают препарат внутрь 6 раз в сутки.

Побочные эффекты зидовудина: головная боль, бессонница, тошнота, гранулоцитопения, анемия, нарушения функции печени, миал-гии.

Вместе с зидовудином назначают аналоги других нуклеотидов — зальцитабин, диданозин, ламивудин. Эти препараты могут на 1—1,5 года замедлять развитие СПИДа, снижать частоту сопутствующих инфекций.

Невирапин (вирамун) — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Применяют для лечения больных, зараженных ВИЧ, и профилактики передачи ВИЧ от матери к новорожденному ребенку.

Ингибиторы протеаз — индинавир, саквинавир снижают активность протеаз, которые расщепляют полипротеин вируса, образуя функционально активные белки (ферменты) и структурные белки. Назначают совместно с аномальными нуклеотидами. Применение препаратов ограничивается в связи с выраженными кожными реакциями (сыпи, синдром Стивенса—Джонсона).

Средства, применяемые при инфекциях, сопутствующих СПИДу. В связи с нарушением иммунных реакций СПИД сопровождается бактериальными, грибковыми, вирусными, протозойными инфекциями. Поэтому при лечении СПИДа наряду с препаратами, действующими на ВИЧ, назначают другие противовирусные средства, а также противобактериальные, противогрибковые, противо-протозойные препараты.

Так, препаратом выбора при кандидамикозе и криптококкозном менингите считают флуконазол, при герпетической инфекции — ацикловир, при цитомегаловирусном ретините — ганцикловир, при пневмоцистной пневмонии — ко-тримоксазол, при токсоплазмоз-ном энцефалите — фансидар.

При саркоме Капоши применяют препараты интерферонов, док-сорубицин, блеомицин.

Препараты интерферонов

Различают интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма. Все интерфероны обладают противовирусными, противоопухолевыми и иммуностимулирующими свойствами.

Противовирусные свойства наиболее выражены у интерферона-альфа. Под влиянием интерферона-альфа затрудняется проникновение вирусов в клетки, активируется синтез противовирусных клеточных ферментов, нарушаются сборка вирионов и их выход из клетки.

Препараты интерферона-альфа применяют при гриппе, вирусном гепатите, кондиломах, а также при опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа (интерферон человеческий лейкоцитарный) получают из крови доноров. Применяют интраназально для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Парентерально препарат вводят при вирусном гепатите В и С, при остроконечных кондиломах, а также при некоторых опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа-2а (роферон-А) — препарат, идентичный аналогичному интерферону человека. Вводят внутримышечно или под кожу. Применяют при вирусном гепатите, вирусных менингоэнце-фалитах, вирусных заболеваниях глаз (конъюнктивит, кератит), а также при некоторых опухолевых заболеваниях.

Интерферон-альфа-2Ь (интрон-А) — рекомбинантный препарат соответствующего интерферона человека. Вводят внутримышечно. Применяют при вирусном гепатите, а также при опухолевых заболеваниях.

Лямблии и амебы поражают преимущественно желудочно-кишечный тракт. Амебы вызывают тяжелую дизентерию (амебиаз) и могут быть причиной пораже-ния печени. Лямблии поражают начальный отдел кишечника, желчные протоки и желчный пузырь, вызывая холецистит.

При амебиазе и лямбдиозе применяются метронидазол и тинидазол, амино-хинол и эметина гидрохлорид.

Аминохинол ингибирует синтез белка у простейших, применяется для лечения лямблиоза, кожного лейшманиоза, токсоплазмоза.

При лямблиозе препарат назначается циклами по 5 дней с перерывом между ними 4—7 дней. Обычно проводится 2 цикла, а при недостаточной эффективности - 3 цикла.

Принимают препарат внутрь через 20-30 мин после еды в дозе 0,15 г 2-3 раза в день.

При лейшманиозе назначают по 0,1-0,15 г 3 раза в день двумя циклами по 10-15 дней с перерывом 5-7 дней.

Для лечения острого и хронического токсоплазмоза принимают по 0,1-0,15 г 3 раза в сутки в сочетании с сульфадимезином (2 г в сутки в 2—3 приема). Лечение проводят циклами (2—3) по 7 дней с перерывами по 10—14 дней.

Для профилактики врожденного токсоплазмоза беременным назначают ами-нохинол четырьмя циклами, начиная с 8 нед беременности.

Аминохинол обычно хорошо переносится, но у отдельных больных могут быть тошнота, бессонница, шум в ушах, общая слабость. В этих случаях дозу уменшают или временно прекращают прием препарата. При появлении кожных аллер-гических реакций прием препарата прекращают.

Эметина гидрохлорид - дигидрохлорид алкалоида эметина, содержащегося в корне ипекакуаны. Является ингибитором синтеза белка, активен при амебной дизентерии в период острых кишечных проявлений, до нормализации стула. Препарат кумулирует, поэтому циклы лечения повторяют при необходимости не ранее чем через 7—10 сут после окончания предыдущего цикла. Инъекции эметина обычно хорошо переносятся. При передозировке могут наблюдаться рвота, боли в конечностях, сердечная недостаточность, полиневриты. При этом лечение эметином необходимо отменить.

97. Противоопухолевые (антибластомные) средства. Сарколизин, циклофосфан (циклофосфамид), нитрозометилмочевина, метотрексат, меркаптопурин, фторурацил, тиофосфамид, миелосан, цисплатин, дактиномицин, доксорубицин, тамоксифен, винкристин, трастузумаб, иматиниб, месна, амифостина.

Противобластомными средствами называют лекарственные вещества, задерживающие развитие злокачественных опухолей (рак, саркома, меланома) и злокачественных поражений крови (лейкозы и др.). Лечение злокачественных новообразований противобластомными средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапия злокачественных новообразований может быть использована как самостоятельный метод лечения или как дополнительный к оперативным и радиологическим методам терапии.

С помощью средств удается излечивать хорионэпителиому матки, острый лимфобластный, лейкоз у детей, лимфогранулематоз, злокачественные опухоли яичка, рак кожи без метастазов.

В большинстве случаев с помощью химиотерапии злокачественных новообразований достигается лишь временное улучшение состояния больных.

Классификация противобластомных средств

1. Цитотоксические средства (Алкилирующие средства, Антиметаболиты, Противоопухолевые антибиотики, Вещества растительного происхождения)

2. Гормональные препараты

3. Ферментные препараты

4. Препараты цитокинов

Цитотоксические средства

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта. В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ко-валентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины — циклофосфамид;

этиленимины — тиотепа;

производные нитрозомочевины — кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин — при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.Например, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин — при остром миелоидном лейкозе; блеомицин — при раке легкого, почки; митомицин — при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) — винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) — паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) — этопозид;

4) алкалоиды безвременника — колхамин.

Алкалоиды барвинка — винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.

Гормональные препараты

При гормонзависимых опухолях применяют препараты, нарушающие синтез или действие гормонов, которые стимулируют развитие опухолей.

При раке молочной железы применяют:

— антиэстрогенные препараты — тамоксифен, торемифен;

— ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол, эксеместан (нарушают образование эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона; см. рис. 61;).

При раке предстательной железы применяют:

1) антиандрогенные препараты - ципротерон, флутамид;

2) эстрогенные препараты - фосфэстрол (в ткани опухоли превращается в диэтилстильбэстрол);

3) ингибиторы 5а-редуктазы — финастерид (препятствует образованию из тестостерона более активного дигидротестостерона; см. рис 61);

4) синтетические аналоги гонадорелина — гозерелин (золадекс) и трипторелин (при непрерывном действии аналоги гонадорелина, не стимулируют, а угнетают продукцию гонадотропных гормонов;).

Аминоглютетимид (ориметен) ингибирует биосинтез стероидных гормонов (см. рис. 59;). Снижает синтез эстрогенов, тестостерона, гидрокортизона. Препарат назначают внутрь при раке молочной железы, при раке предстательной железы.

При острых лейкемиях применяют глюкокортикоиды, например, преднизолон.

Ферментные препараты

Аспарагиназа - препарат L-аспарагиназы, которая способствует гидролизу аспарагина и таким образом уменьшает его поступление в клетки опухоли. Так как некоторые опухолевые клетки не синтезируют L-аспарагин, при применении препарата недостаток аспарагина нарушает синтез белков опухолевых клеток и замедляет деление этих клеток.

Аспарагиназу применяют при острой лимфобластной лейкемии у детей.

Препараты цитокинов

В качестве противобластомных средств, в частности при хроническом миелоидном лейкозе, применяют препараты интерферона-а — интерферон-альфа-2а (роферон-А), интерферон-альфа-2b (интрон-А), снижающие пролиферацию опухолевых клеток.

Альдезлейкин - рекомбинантный препарат интерлейкина-2. Применяют путем внутривенной инфузии при метастазирующей карциноме почки. При этом могут быть тяжелые побочные реакции: повышение температуры, сердечные аритмии, отеки, нарушения функций ЦНС и др. Предложен способ выделения Т-лимфоцитов из ткани карциномы и инкубирования их с альдезлейкином для последующей реперфузии больному.

Большинство противобластомных средств высокотоксичны. При их применении развиваются выраженные побочные эффекты. Многие противобластомные средства подавляют функции костного мозга (вызывают лейкопению, анемию), нарушают функции желудочно-кишечного тракта (вызывают тошноту, рвоту, диарею), угнетают активность половых желез, снижают иммунитет.

Химиотерапия злокачественных новообразований проводится в специализированных онкологических учреждениях (стационары, диспансеры) врачами-специалистами. Поэтому при подозрении на злокачественное новообразование необходимо направить больного к онкологу для консультации и организации специализированной помощи.

98. Иммуноактивные средства, классификация. Иммуностимуляторы бактериального, животного, растительного происхождения, синтетические препараты, регуляторные пептиды, адаптогены: характеристика, относительная избирательность действия, показания к применению, нежелательные побочные реакции.

Иммуносупрессоры применяют:

1) при аутаиммунных заболеваниях;

2) для предупреж дения реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

Выделяют следующие группы иммуносупрессоров:

1) цитотоксические средства;

2) глюкокортикоиды;

3) средства, ингибирующие образование или действие IL-2:

а) ингибиторы кальцинейрина;

б) ингибиторы трансдукции сигнала с рецепторов IL-2;

4) препараты антитимоцитных антител:

а) препараты поликлональных антител;

б) препараты моноклональных антител.

Цитотоксические среАства

Цитотоксические средства оказывают угнетающее влияние на жизнедеятельность любых клеток. Прежде всего они действуют как цитостатики- подавляют деление быстроделящихся клеток костного мозга, эпителия ЖКТ, половых желез, опухолевых клеток. Применяют цито­ статики в основном при опухолевых заболеваниях (с. 476) . Некоторые цитостатики используют в качестве иммуносупрессоров.

Цитостатики, применя емые в качестве иммуносупрессоров, представлены:

1) алкилирующими средствами;

2) антиметаболитами.

Алкнлнрующне реАства

Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь (сшивку) между нитями ДНК и таким образом нарушают деление клеток. Циклофосфамид (Cyclophosphamide, циклофосфан) - алкилирующее средство, которое часто используют в качестве иммуносупрессора. Препарат назначают внутривенно . Активный метаболит циклофосфамида угнетает лимфоидное и миелоидное кроветворение. Подавляется пролиферация В-лимфоцитов (в большей степени), Т-лимфоцитов и их предшественников. Применяют циклофосфамид при аутаиммунных заболеваниях: системной красной волчанке, ревматомдном артрите, склеродермии, миастении и др.

За счет угнетения клеточного иммунитета циклофосфамид эффективно предупреждает реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов и тка ей . Однако, подавляя миелоидное кроветворение, циклофосфамид может вызывать лейкопению , анемию, тромбоцитопению.

Значительно снижается сопротивляемость организма к инфекциям .

В качестве противоопухолевого средства циклофосфамид применяют при раке легких, молочной железы, лимфогранулематозе, лимфоцитарных лейкозах . Побочные эффекты циклофосфамида: угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения);

• тошнота, рвота, боли в животе, диарея;

• карднотоксическое действие;

• снижение сопротивляемости к инфекциям;

• аменорея, азоспермия, бесплодие;

• нарушения функции печени;

• алопеция (облысение);

• геморрагический цистит).

Для уменьшения токсического действия циклофосфамида на почки и мочевой пузырь назначают месну (Mesna), содержащую сульфгидрильные группы (нейтрализует действие акролеина).

Антнметаболнты

К антиметаболитам относятся азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил и лефлуномид .

Азатиоприн (Azathioprine; имуран) в организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК и РНК. Так как это превращение присходит в начительной степени в лимфаидной системе (лимфоциты не способны использовать готовые пурины и должны их синтезировать), препарат в большей степени угнетает лимфоидное кроветворение и в меньшей - миелоидное . При действии азатиоприна клеточный иммунитет угнетается в большей степени, чем гуморальный.

Азатиоприн применяют в качестве иммуносупрессорного средства при аутаиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит , системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения) .

Побочные эффекты азатиоприна:

• лейкопения, тромбоцитопения;

• снижение сопротивляемости к инфекциям

• диспепсия;

• нарушения функции печени;

• кожные высыпания.

Метотрексат (Methotrexate) - аналог фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и, соответственно, образование пуриновых оснований и синтез ДНК. Метотрексат снижает пролиферацию и активность Т-лимфоцитов, активность макрофагов, высвобождение IL-1 и TNF-a. При применении метотрексатауменьшается уровень IgM в сыворотке крови. Применяют метотрексат в качестве противоопухолевого

В малых дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется приревматомдном артрите, системной красной волчанке. Противовоспалительный эффект не связан с цитотоксическим действием метотрексата и объясняется высвобождением в очаге воспаления аденозина, который снижает адгезию нейтрофилов, уменьшает продукцию нейтрафилами супероксидного анаона и других токсических -радикалов. Метотрексат назначают внутрь.

Побочные эффекты метотрексата:

• анорексия, тошнота, рвота, диарея;нарушение функции печенснижение сопротивляемости к инфекциям;алопеция; лейкопения, анемия, тромбоцитопения;возможен интерстициальный фиброз легких.

Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil)- пролекарство . В организме превращается в микофенолевую кислоту, которая ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, необходимую для синтеза гуанозина. В связи с уменьшением синтеза гуанозиновых нуклеотидов сиижается пролиферация Т- и В-лимфоцитов, продукция Те-лимфоцитов. Препарат оказываетцитостатическое действие на лимфоциты, мало влияя на другие клетки. Поэтому его побочныеэффекты выражены меньше, чем у других цитотостатиков. Назначают микофенолата мофетилвнутрь для предупреждения и лечения реакции отторжения трансплантата почки, при ревматомдном артрите, системной красной волчанке.

Побочные эффекты микофенолата мофетила:

• тошнота, рвота;диарея, боли в животе;лейкопения;вирусные инфекции.

Лефлуномид (Leflunomide) ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу и таким образом нарушает синтез пиримидинов. При этом уменьшается пролиферация В-лимфоцитов и в меньшей степени- Т-лимфоцитов. Применяют лефлуномид внутрь в качестве иммуносупрессор при ревматомдном артрите, системной красной волчанке, миастении.

Побочные эффекты лефлуномида, которые проявляются чаще всего:

•диарея;

•а лопеция.

Глюкокортикоиды- гидрокортизон (Hydrocortisone), преднизолон (Prednisolone), метилпреднизолон (Methylprednisolone), дексаметазон (Dexamethasone) и др. Основная «мишень» иммуносупрессорного действия глюкокортикоидов макрофаги. Глюкокортикоиды снижают фагоцитарную активность макрофагов, их способность обрабатывать и презентировать антиген, проДукцию IL-1 и IL-2, TNF-a, IFN-y, нарушают пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

Глюкокортикоиды нарушают транскрипцию гена IL-2 и за счет этого уменьшают клональную пролиферацию Th. Снижают транскрипцию генов IFN-y, TNF-a, IL-1 и других интерлейкинов, которые регулируют индукторную и эффекторную фазы иммуногенеза.

В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоиды применяют при аутаиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Бехтерева, экземы), а также как вспомогательные средства при пересадке органов и тканей. При трансплантации рекомендуют использовать метилпреднизолон, который не вызывает существенной задержки в организме ионов Na+.

Основные побочные эффекты глюкокортикоидов: ульцерогенное действие, остеопороз, вторичные инфекции (бактериалщые, вирусные, грибковые), катаракта и др. (подробнее см. с. 344).

Средства, ингибирующие экспрессию или действие интерлейкина-2

Интерлейкин-2 (IL-2) продуцируется Th1 и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- лимфоцитов. Увеличивается образование Те- лимфоцитов, которые подавляют жизнедеятельность клеток, зараженных вирусами, опухолевых клеток и клеток пересаженной, чужеродной ткани.

Угнетение образования или действия IL-2 снижает клеточный иммунитет; в частности, препятствует реакции отторжения пересаженной ткани. При этом миелоидное кроветворени практически не изменяется, гуморальный иммунитет угнетается мало и не возникает проблем со вторичными инфекциями.

Ингiбiторы кальцiнейрона

Циклоспорин (Ciclosporin; сандиммун) действует на Th1 и нарушает образование IL-2. В связи с этим избирательно нарушается клеточный иммунитет- образование Те-лимфоцитов. На гуморальный иммунитет циклоспорин влияет в небольшой степени; практически не нарушает миелоидное кроветворение. Поэтому, в отличие от цитостатиков и глюкокортикоидов,циклоспорин не снижает существенно сопротивляемость инфекциям. Механизм действия циклоспорина представляют следующим образом.

Применяют циклоспорин (вводят внутривенно, а затем назначают внутрь) для профилактики реакции отторжения трансплантата при ресадке почек, сердца, печени . Кроме того, циклоспо ин используют при аутаиммунных заболев аниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нефротический синдром, псориаз, миастения, язвенный колит и др.).

Побочны е эффекты циклоспорина:

• выраженные нарушения ункции почек нарушения функции печени;нейротоксичность;повышение артериаль ного давления;гиперкалиемия;гиперурикемия;диспепсия,анорексия .

Иммуностимуляторы (иммуномоАуляторы)

Иммуностимулято ры применяют:

1) при иммунодефицитах;2) для активации иммунной системы при хронических рецидивирующих инфекциях);3) при опухолевых заболева ни ях;4) при аутаиммунных заболеваниях.

Иммуностимуляторы можно разделить на :

1) естественные иммуностимуляторы экзогенного проис хождения;

2) препараты эндогенных иммуностимуляторов;

3) синтетические иммуностимуляторы.

Естественные иммуносrимуляторы экзогенного происхо>t<Аения

К этой группе лекарственных средств относятся вакцины, препараты лизатов бактерий, препараты рибосом бактерий, иммуностиму ляторы растительного происхожд ния .Для профилактики и лечения инфекционых заболеваний прим няю т вакцины (живые, ослабленные, убитые, рекомбинантные).

Устойчивость к инфекционным заболеваниям повышают также ирепараты лизатов бактерий , в частности ИРС 19 и бронхо мунал.

ИРС 19 (IRS 19) - суспензия, содержащая лизаты бактерий, которые особенно часто вызывают пораж ения дыхательных утей, - пневмококков, стрептококков, стафилококков, гемоильной па лочки, клебсиелл, мораксел л. Прим еняю тИРС 19 утем интраназального впрыскивания для профилактики и лечения инфекционных аболеваний ЛОР-органов и органов дыани я (ри нит, фарингит, ла рингит , тон зиллит, бронхит ).

Бронхо-мупал (Broncho-munal) выпускается в капсулах. По составу и применению сходен с ИРС 19. На значают внутрь по 1 капсуле в день.

Препараты рибосом бактерий. По сравнению с целыми микробными клетками рибосомыболее иммуногенны.

Рибомунил (Ribomunyl) содержит ибосомы возбудителей инфекций ЛОР -ор ганов и дыхательных путей (кл ебсиелл , гемофильная палочка, пневмококки , стрептококки) . На начаютибомунил внутрь для профилактики и лечения хронических инф ек ционных заболе ванийЛОР органов (ангина , фарингит , ларингит, отит, ринит) и ыхат ельных пут ей (хроническийбронхит , трахеит).

Из иммуностимуляторов растительного происхождения используют ирепараты эхинацеи(Echinacea), которые обладают иммуностимулирующим и противо воспалительным свойствами. При на значении внутрь эти препараты повышают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофи лов, стимулирую т продукцию IL-1 , активность Th, дифференцировку лим фоцитов. Прим еняют препараты эхи ацеи при иммунодефицитах и хронических воспалительных заболеваниях.

Иммунал (lmmunal; со к эхинацеи) назначают внутрь в каплях для профилактики и лечения острых респираторных инфекций, а также совместно с антибактериальными средствами при инфекциях кожи, дыхательных и мочевыводящих путей, при длительном лечен ии антибиоти ками, которое сопровождается снижением иммунитета.

Препараты эндогенных нммуностнмуляторов

К этой группе относятся препараты тимических пептидов, цитокинов, иммуноглобулинов.

Препараты тмммческмх пептмдов

Пептидны е соеди ения, вырабатываемые вилочковой железой, стимулируют ревание

т- лим фоци тов.

Прелар аты комплекса пептидов выделяют з тимуса крупного рогатого скота : тималип

(Thymalinum; вводят внутримышечно), тимактид (Thymactidum; прим няют субли нг валь но или под кожу), тактивин (Tactivinum; вводят под кожу) повышают количество и активность т- лимфоцитов .

Прим еняют эти препараты в основном при недостаточности клеточного иммунитета: при Т -иммунод ицитах, вирусных инфекциях , для профилактики инфекций при лучевой терапии и химиотерапии опухолей .

Препараты мнтерленкмнов

Интерлейкин-1-бета (lnterleukin-1-beta; етале йкин) ек омбинантный пр арат IL 1~. Вводят по д кожу или внутриве н но при вто ричном иммунодефицит е, связа нном с гнойно-септич еск ими процессами, а также при лейкопении после имиотерапии или лу евой рапии опухолей.

Интерлейкин-2 человека рекомбин антный (Interleukin-2 human recomЬinan t; альдеэлейкин, про лейк интронколейкин) - рекомбинантный аналог IL-2. Повышает активность Те- лимфоцитов, ес ес твенных киллеров, интерферона-у, IL-1 и ТNF-a. Вводят внутривенно при сепсисе с иммунодефицитом, а также приетас та ирующем раке почки (с 484).

Препараты интерферонов

Различают Альфа, В- и у-интерфероны (IFN). IFN-a и IFN-~ оказывают противо ви русное дей ствие (вы деляются з клеток , зараженных вирусом). IFN-a обладает прот ивоопухолев ыми свойствами. Иммуностимулирующее действие наиболее выражено у IFN-y.

Интерферон человека лейкоцитарный (Interferon human)- природвый интерферон. Применяют интраназально для профилактики гриппа, ОРВИ ; вводят парент ерально при вирусных инфекциях, рассеянном склер зе; назначают в ректальных и вагинальных суппазиториях при урагенитальных инфекциях.

Интерферон гамма (lnterferon gamma; актиммун)- рекомбинантный препарат . Активирует макрофаги, пролиферацию и дифференцировку В-лимфо цитов и Т-лимфоцитов, повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов. Вводят препарат под кожу для уменьшения частоты и тяжести инфекционных осложнений при хронической гранулематазной болезни, а также при лейшманиозе.

Интерферон альфа (Interferon alfa; реаферон) вводят внутримышечно при вирусных гепатитах В, , D, при рассеянном склерозе. Субконъюнктивально препарат вводят при вирусных кератите, кератоконъюнктивите, иридоциклите.

Интерферон альфа-2а (Interferon alfa-2a; роферон-А) вводят внутримышечно или под кожу при волосатоклеточной лейкемии, хронической миелоидной лейкемии, вирусном гепатитеВ и С, саркоме Капоши, раке почки, злокачественной меланоме.

Интерферон альфа-2Ь (Interferon alfa-2b; нитрон-А) вводят под кожу или внутримышечно при кондиломах, хроническом вирусном гепатите , клещевом энцефалите, волосатоклеточной лейкемии, хроническом миелолейкозе, множественной и злокачественной миеломе, меланоме,саркоме Капоши, раке почки, мочевого пузыря, яичников.

Рекомбинантный препараты интерферон бета-1а (Interferon beta-1a; вводят внутримышечно) и интерферон бета-1Ь (Interferon beta-1b; бетаферон; вводят под кожу) обладают иммуномодулирующим и противовирусным свойствами. Прелараты применяют при лечении рассеянного ск ероза (механизм действия неясен).

Индукторы интерферонов

тилорон (Tilorone; амиксин) стимулирует образование а-, ~-и у-интерферонов. Иммуностимулирующее и противовирусное средство. Назначают тилорон внутрь в таблетках 1 раз в день для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, при герлесных инфекциях, вирусных гепатитах А, В и С, респираторном и урагенитальном хламидиозе;

- арбидол (Arbldol) - индуктор синтеза интерферонов, иммуностимулирующее и противовирусное средство. Назначают внутрь для профилактики и лечения гриппа А и В и других ОРВИ, при герпетических инфекциях , хронических бронхитах;

неовир (Neovirum) - применяют для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ,вирусного гепатита В и . Назначают внутрь или внутримышечно;

циклоферон (Cycloferonum; полудан) вводят внутримышечно или внутривеннопри гриппе, ОРВИ, вирусных гепатитах . В виде линимента применяют при генитальном герпесе, бактериальном вагинозе;

• природные индукторы интерферонов:

-аллоферон (Alloferon) вводят под кожу при хроническом рецидивирующем генитальном герпесе; мегосин (Megosinum) в виде мази применяют при герпесе кожи; натрия рибонуклеат (Sodium ribonucleate) вводят под кожу или внутримышечно при герпесе, хламидийных инфекциях.

Препараты иммуноглобулинов

Иммуноглобулин человека нормальный (Immunoglobulin human normal; сандоглобулин) получают из крови доноров. Содержит в основном (95%) IgG. Применяют препарат при иммунодефицитах, связанных с недостатком IgG, для экстренной профилактики вирусных и бактериальных инфекций (корь, вирусный гепатит А, грипп, коклюш, полиоми елит, менингакокковая инфекция), для повышения резистентности организма в период реконвалесценции после перенесенного инфекционного заболевания, для профилактики инфекций при терапии иммуносупрессорами. Благодаря содержанию антител на аутаиммунные Ig препарат может быть эффективен при аутаиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, дерматомиозит, миастения и др.).Вводят препарат внутримышечно однократно. Максимальное содержание антител определяется через 24- 48 ч и сохраняется до 14 суток. Для лечения тяжелых бактериальных и вирусных

инфекций выпускают препарат иммуноглобулина для внутривенного капельного введения.

Побочные эф екты препарата:

• повыш ение температуры, озноб;тошнота, рвота ;снижение артериального давления;чувс тво сдавления в груди (особенно выражено при первом введении пр епарата).

Синтетические иммуностимуляторы

Левамизол (декарис) применяют в качестве иммуностимулятора, а также в качестве противоглистного средства при аскаридозе (с. 474). Иммуностимулирующие свойства левамизола связы вают с повыш ением актив.ности макро фагов и Т- лимфоцитов. Назначают левамизол внутрь в сочетании с 5-флуороурацилом при раке толстого кишечника. Механизм действия неясен. Левамизол стимулирует макрофаги и Т- лимфоциты, прод уци рующие IL-1 и другие цитокины, которые могут оказывать Противоопухолевое действие.

Применяют левамизол также при рецидивирующих герп етических инфекциях, хроническом вирусном гепатите, инфекциях верхних дыхательных путей, иммунодефицитах, аутаиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона) .

Инозин правобеке (Inosin Pranobex; изопринозин) иммуностимулирующее и противовирусное средство. Стимулирует активность макрофагов, пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию интерлейкинов. Нарушает синтез ДНК и РНК вирусов. Назначают внутрь при герлесных и других вирусных инфекциях на фоне снижения иммунитета.