4 7.2. Синтетические противогрибковые среАства

Выделяют:

1) антиметаболиты;2) азолы;3) аллиламины;4) противогрибковые средства разного строения.

Антиметаболиты

Флуцитозин (Flucytosine) - 4-амино-5-фторпиримидин. Эффективен при криптококкозе,системном кандидамикозе. Оказывает фунгистатическое действие. Флуцитозин захватываетсяклеткой гриба с помощью специфической цитозинпермеазы (имеется в мембранах грибов, но нев клетках тканей человека). В клетках грибов флуцитозин дезаминируется и превращается в 5-фторурацил, а затем в 5-фтор-2-диоксиуридиловую кислоту, которая ингибирует тимидилатсин­тазу и таким образом нарушает синтез пиримидинов. Соответственно, нарушается синтез ДНК.

Кроме того , 5-фторурацил включается в синтез белков вместо урацила и нарушает синтез белков.

Флуцитозин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация препа­рата в спинномозговой жидкости составляет 70-85% от его концентрации в плазме крови. На­значают флуцитозин внутрь или внутривенно капельна в комбинации с амфотерицином В прикриптакоккозе (в частности, при криптококкозном менингите). Флуцито зин усиливает действие амфотерицина В; это позволяет использовать меньшие дозы амфотерицина В и таким образом уменьшить его побочное действие. Кроме того, флуцитозин применяют при кандидами­козе ЦН С, мочевыводящих путей и р.

Побочные эффекты флуцитозина:

• тошнота, рвота , диарея;• нарушения функции печени;• угнетение костного мозга (может быть компенсировано на значением препаратов коло­

ннестимулирующих факторов);• алопеция (облысение).

Азолы

Противо грибковые средства этой группы эффектив ны при системных микозах, дерматомикозах и кандидамикозе.

Азолы нарушают синтез эргостерола на одном из промежуточных этапов ингибируют ланост ро -1 деметилазу и в связи с этим нарушают деметил ирование ланостерола (см. рис . 85).

В зависимости от дозы действуют фунгистатически или фунгицидно.

Выде ляют:1) имидазолы;2) триазолы.

Имидазолы - кетоконазол, миконазол, клотримазол, эконазол, изоконазол, бифоназол, оксиконазол нарушают синтез эргостерола клеточной мембраны возбудителей системных микозов, дерматомицетов и грибов Candida.

Кетаконазол (Ketoconazole; низорал) назначают внутрь 1 раз в день в виде теблеток или суспензии при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, системном кандидамикозе. При дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе кетаконазол применяют наружно в виде крема, при вагинальном кандидамикозе - в вагинальных суппозиториях, при себорейной экземе- в составе шампуни (наносят на волосы на 3-5 мин, а затем смывают).

Побочны е ффекты кетоконазола:

• головная боль, парестезии;• светобоязнь;• тошнота, рвота, боли в животе;• нарушения функции печени;• нарушение синтеза тестостерона (снижение либидо, импотенция, олигоспермия, гинекомастия) и гидрокортизона ;• при местном применении - чувство жжения .

Миконазол (Miconazole) можно применять внут рь и парентерально. Однако в связи с токсичностью в настоящее время микона ол применяют в осно ном местно nри дерма томи козах и nоверхностном кандидамикозе (в частности, при вульвовагинальном кандидамикозе в форме вагинальных таблеток, суппозиториев).

Только местно (при дерматомикозах, кандидамикозе кожи и слизистых оболочек) используют:

• клотримазол (Clotrimazole) раствор для нар ужного применения, крем, вагинальный крем, вагинальные таблетки;

• эконазол (Econazole) - крем, вагинальные суппозитории , аэрозоль для наружного прим ен ия;

• изоконазол (Isoconazole)- крем для наружного и интравагинального применения;

• бифоназол (Bifonazol; бифосин) - растворы, присыпка, крем;

• океиконазол (Oxiconazole) - крем при дерматомикозах.

Триазолы (флукона зол, итраконазол), по сравнению с имидазолами, действуют на 14- деметилазу грибов более избирательно; в целом более эффективны (д ействуют фунгицидно) и меее токсичны (не влияют существенно на эндокринные функции). Препараты хорошо всасываются в ЖКТ; концентрация в спинномозговой жидкости составляет 60- 80% от концентрации в плазм е крови.

Флуконазо л (Fluconazole; дифлюкан) назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки при криптакоккозе (при криптококкозном менингите вводят также внутривенно), системном и поверхностном кандидамикозе (в частности, при орофарингеальном и урагениталь ом кандидамикозе), дерматомикозах, онихомикозах. Пр епарат прим еняют также при гисто плазмо зе, бластоми козе, кокцидиоидомикозе.

Побочны е эффекты флуконазола:

• головная боль;тошнота;диарея ;• реже - нарушения функции печени, нейтропения, алопеция.

Итраконазол (ltraconazole; орунгал) сходен по свойствам с фл уконазол ом; отличается высокой эффект ивностью при аспергиллезе . Назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки при асперги ллезе, гистоплазмозе, бластомикозе, а также при орофарингеальном и урагенитальном кандидамикозе, онихомикозах. В виде раствора итраконазол применяют при кандидамикозе

полости рта и пищевода у БИЧ -п озитивных больных .

Аллиламины

Тербииафин (Terbinafine; лампзил ) нар ушает начальный этап синтеза эргостерола в клеточной мембране грибов (ингибирует скваленэпоксидазу и таким образом нарушает синтез скваленэпоксида; с.м. рис. 85). Оказывает фунгицидное действие. Менее токсичен по сравнению с азолами.

При назначении внутрь тербинафин хорошо всасывается, быстро накапливается в роговом слое кожи и ее придатках (волосы, ногти) , где концентрация тербинафина значительно выше, чемв других тканях. Высокоэффективен при онихамикозах (поражения ногтей). Применяют тербинафин внутрь - 1 раз в день при микозах волосистой части головы, онихамикозах и микозах кожи;местно (в виде раствора, крема, спрея) при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе .

Побочны е эффекты тербинафина:• головная боль, головокружение;тошнота;диарея;• кожный зуд, с ыпи;• артралгии, миалгии.