Роль химических агентов в возникновении лейкозов.

1. Индукция лейкозов у животных (мыши, крысы, куры) с помо­щью химических канцерогенов (полициклических ароматических угле­водородов, нитрозосоединений).

2. Возникновение лейкозов у людей после длительной интоксика­ции бензолом и его производными, после приема цитостатических средств, использовавшихся с лечебной целью.

Значение вирусов в возникновении лейкозов. В 1908 г. Эллерман и Банг впервые получили лейкоз у кур после введения им бесклеточных фильтратов лейкозных клеток. В 1950г. Гросс аналогичным образом индуцировал лейкоз у млекопитающих (новорожденных мышей). Эти эксперименты доказали значение виру­сов в возникновении лейкозов.

В настоящее время известно много вирусов, способных вызывать трансформацию кроветворных клеток в опухолевые. Их можно разде­лить на две группы:

1. Онкогенные вирусы животных. Вызывают лейкозы у разных видов животных — птиц, мышей, крыс, кошек, обезьян. Большинство их принадлежит к РНК-содержащим вирусам — ретровирусам. В зависимости от характера онкогенного действия их подразделяют на:

а) остро-трансформирующие вирусы — вызывают развитие опухолей после короткого латентного периода (вирусы острых лейкозов животных). Эти вирусы содержат в своей структуре онкоген;

б) медленнотрансформирующие вирусы — вызывают развитие опухолей после длительного латентного периода (вирусы хронических лимфолейкозов). Геном этих вирусов не содержит онкоген.

2. Онкогенные вирусы человека. Сегодня выявлено два таких вируса.

а) Вирус Эпштпейна-Барра — ДНК-содержащий вирус семейства герпес - вирусов. Вызывает развитие лимфомы Беркитта у детей в воз­расте от 2 до 14 лет в некоторых странах Центральной Африки. Лимфома Беркитта не является в буквальном смысле слова лейкозом, поскольку протекает без первичного поражения красного костного мозга. Источником этой опухоли являются подчелюстные лимфатические уз­лы. Опухоль растет очень быстро, увеличиваясь в массе в 2 раза через каждые 2 дня. Через 6-12 недель ребенок погибает.

б) Вирус Т-клеточной лимфомы — лейкемии человека. Является ретровирусом, относится к так называемым Т-лимфотропным вирусам. Вызывает развитие Т-клеточного лейкоза, в Японии, странах бассейна Карибского моря, в Южной Америке, на Аляске. По своим свойствам подобен вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающему СПИД.

Наследственный фактор в развитии лейкозов.

1. У людей с хромосомными болезнями существенно увеличивается частота возникновения лейкозов. Так, у лиц с болезнью Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) частота развития острых лейкозов возрастает в 18-20 раз. Такая же закономерность выявлена и среди больных син­дромами Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, Фанкони.

2. Почти при всех видах лейкозов в опухолевых клетках обнару­живаются признаки хромосомных аберраций: делеция, транслокация, инверсия. Очень характерным признаком хронического миелолейкоза является появление так называемой "филадельфийской" хромосомы (она обнаруживается у 92% больных с данным видом лейкоза). Эта хромосома представляет собой одну из 22-й пары хромосом, у которой произошла делеция приблизительно половины длинного плеча. Очень часто этот фрагмент присоединяется к 9-й хромосоме.

3. Неоднократно в литературе описаны случаи так называемой семейной формы хронических лейкозов.

4. Выведены чистые линии животных (мышей), у которых наблю­дается высокая поражаемость спонтанными лейкозами.

Иммунные факторы при возникновении лейкозов.

Показано, что возникновению лейкозов способствуют состояния иммунологической недостаточности.

Так, при наследственно обусловленных иммунодефицитных со­стояниях, связанных с поражением В- и Т-лимфоцитов (синдромы Брутопа, Луи-Бар, Вискотта-Олдрича), значительно возрастает часто­та развития острого лимфобластного лейкоза и лимфосарком.

Применение цитостатиков, вызывающих развитие иммунодепрессивного состояния (вторичных иммунодефицитов), сопровождается увеличением частоты возникновения раковых опухолей в 2,5 раза, а^; лимфоцитарных опухолей — в 35 раз.

Патогенез лейкозов.

Под влиянием онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, хи­мических веществ происходит мутация генов или эпигеномное наруше­ние регуляции процесса размножения и созревания кроветворных кле­ток. При этом в костном мозге образуется клон опухолевых клеток, для которых характерны беспредельный рост и пониженная способ­ность к дифференцировке. Быстрый рост лейкозных клеток приводит к распространению (метастазированию) их по всей системе крови, включая кроветворные органы и кровь. В образовавшихся клетках, циркулирующих в крови, обнаруживаются одинаковые хромосомные маркеры. Для хронического миелолейкоза таким маркером служит "филадельфийская" хромосома.

Нестабильность генотипа лейкозных клеток приводит к возникно­вению мутаций, как спонтанных, так и обусловленных продолжаю­щимся воздействием канцерогенных факторов, в результате чего обра­зуются новые опухолевые клоны.

Таким образом, лейкоз проходит две стадии своего развития:

1. моно-клоновую (относительно более доброкачественную),

2. поли-клоновую (злокачественную, терминальную).

Переход из одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии — лейкозные клетки приобретают большую злокачественность. Они становятся морфологически и цитохимически не дифференцируемыми, в крове­творных органах и крови увеличивается количество бластных клеток с дегенеративными изменениями ядра и цитоплазмы. Лейкозные клетки распространяются за пределы кроветворных органов, образуя лейкоз­ные инфильтраты в самых различных органах. Вследствие отбора уничтожаются клетки тех клонов, на которые действовали иммунная система и гормоны организма, цитостатические средства (химические, гормональные, лучевые). Доминируют клоны опухолевых клеток, наи­более устойчивых к этим воздействиям.

Клинические синдромы лейкозов. Все многообразие клинических признаков лейкозов можно под­разделить на три группы: