4. Другие способы транспорта лекарственных средств

а. Фильтрация – через поры мембран. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик (примерно 0,4 нм⁵ (1 нм (нанометр) = 1×10^-9 м), или 4 Ắ). Поэтому через них диффундируют вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).

б. Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт). Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.

в. Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом концентрации веществ. Таким путем легко всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану

г. Закон диффузии Фика. Пассивный перенос молекул по концентрационному градиенту описывается законом Фика:

Ток (количество молекул за единицу времени) = (С₁-С₂) × (Площадь*Коэффициент проницаемости / Толщина)

Где С₁ – более высокая концентрация, С₂ – более низкая концентрация, площадь – площадь, через которую осуществляется диффузия, коэффициент проницаемости – мера подвижности молекул лекарства в среде, где происходит диффузия, и толщина – длина пути, по которому идет диффузия. В случае липидной диффузии коэффициент распределения липид / вода  является главным показателем подвижности лекарства, так как он определяет, насколько легко лекарство проникает через липидные мембраны из водной среды.

Пути введения лекарственных веществ в организм

Цели:

- системное действие

- местное действие

1. Для системного действия

а. Энтеральный путь введения:

- внутрь (per os)

- сублингвально

- ректально

- через зонд (например, в 12-ти перстную кишку)

б. Парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально.

2. Для местного воздействия:

- накожно (эпикутарно)

- на слизистые

- в полости (брюшную, плевральную, суставную)

- в ткани (инфильтрация)

I. К энтеральным путям относятся: введение через рот, под язык, трансбуккально, в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально).

а. Самый распространенный путь введения — через рот (per os). Это наиболее удобный и простой путь введения. Стерильности препаратов в этом случае не требуется. Всасывание (абсорбция от лат. absorbeo) ряда веществ (например, кислоты ацетилсалициловой, барбитуратов и других слабых электролитов, имеющих кислый характер) происходит частично из желудка (в кислой среде желудка эти соединения находятся в основном в неионизированной (липофильной) форме и всасываются путем диффузии). Однако подавляющее большинство лекарственных средств всасывается главным образом в тонкой кишке. Этому благоприятствует значительная всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (примерно 200 м²) и ее интенсивное кровоснабжение.

Основным механизмом всасывания лекарственных средств в тонком кишечнике является пассивная диффузия. Незначительную роль играет активный транспорт. Фильтрация через поры клеточных мембран практически не имеет значения. Всасывание некоторых белков и комплекса цианокобаламина (витамин B₁₂) с внутренним фактором Касла осуществляется, по-видимому, путем пиноцитоза.

Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и pH среды, количества и качественной характеристики содержимого кишечника. Важно иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень (где часть их инактивируется или экскретируется с желчью) и лишь затем в общий кровоток. Следует учитывать, что некоторые вещества неэффективны при назначении внутрь, так как разрушаются под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта (например, инсулин), а также при определенной реакции среды (особенно в кислой среде желудка, например бензилпенициллин).

Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздра­жающее действие на слизистую оболочку желудка, то его назначают в специ­альных лекарственных формах (капсулах, драже), которые растворяются только в тонкой кишке.

В связи с тем, что системное действие вещества развивается только после его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин биодоступность (F) – полнота и скорость всасывания при внеситемных путях введения.    ≤ 1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Рисунок 8). Биодоступность отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. В данном случае при энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер.

Для суждения о биодоступности обычно измеряют площадь под кривой, отражающей зависимость между концентрацией вещества в плазме крови и временем (Рисунок 8), поскольку этот показатель прямо пропорционален количеству вещества, попавшему в системный кровоток. Определяют также максимальную концентрацию свободного (активного) вещества в плазме крови и время, необходимое для ее достижения. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимают за 100%. О биодоступности можно судить и по выделению препарата с мочой при условии, если он не подвергается биотрансформации. В отдельных случаях критерием биодоступности может служить величина фармакологического эффекта, если он может быть точно измерен количественно.

Рисунок 8. Определение биодоступности вещества при его энтеральном введении. T – время, необходимое для накопления максимальной концентрации вещества.Примечание. Измеряется площадь под концентрационной кривой за определенный интервал времени.

б. При введении вещества под язык — сублингвально (в таблетках, гранулах, каплях) — всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя при первом пассаже печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой желудочно-кишечного тракта. Сублингвально назначают некоторые вещества с высокой активностью (отдельные гормональные средства, нитроглицерин), доза которых невелика.

в. Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат в качестве желчегонного), что дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

г. При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (около 50%) поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при таком пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов пищеварительного тракта. Всасывание из прямой кишки происходит путем простой диффузии. Ректально лекарственные средства назначают в суппозиториях или в лекарственных клизмах (объем 50 мл). Если вещества оказывают раздражающее влияние, их комбинируют со слизями. Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстом кишечнике не всасываются. Ректально применяют вещества и для местного воздействия.

 А – лекарство с быстрой и полной биодоступностью

Б – биодоступность наполовину меньше по сравнению с А, но скорость всасывания одинакова

В – лекарство с полной биодоступностью, но скорость всасывания наполовину меньше, чем у А

Рисунок 9. Кривые концентрация-время, поясняющие, как изменения скорости всасывания и степени биодоступности могут влиять на длительность действия и эффективность одинаковой общей дозы лекарства, введенного в трех различных лекарственных формах. Пунктирная линия указывает на минимальную эффективную концентрацию (МЭК) лекарства в крови

.

II. К парентеральным путям введения относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутри-брюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный и некоторые другие.

Из парентеральных путей наиболее распространенными являются введение веществ под кожу, в мышцу и в вену. Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее при внутримышечном и подкожном введении. Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (взвесь) в масле или других основах, задерживающих всасывание веществ из места введения.

а. Внутримышечно и подкожно не следует вводить вещества, обладающие выраженным раздражающим действием, так как это может быть причиной воспалительных реакций, инфильтратов и даже некроза.

б. Внутривенно лекарственные средства вводят обычно медленно. Возможно однократное, дробное, капельное введение и инфузия. Внутривенно нельзя вводить нерастворимые соединения, масляные растворы (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертывание крови или гемолиз.

Отрицательными чертами указанных трех путей введения являются их относительная сложность, а также болезненность, необходимость стерильности препаратов, участия медицинского персонала.

в. Внутриартериальное введение позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокие концентрации вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые средства. Для уменьшения их общего токсического действия отток крови может быть искусственно затруднен (путем пережатия вен). Внутриартериально вводят также рентгеноконтрастные препараты, что позволяет точно определить локализацию опухоли, тромба, сужения сосудов, аневризмы.

г. Интрастернальный путь введения (в грудину) обычно используют при технической невозможности внутривенного введения (у детей, лиц старческого возраста).

д. Внутрибрюшинно препараты вводят редко (например, антибиотики во, время брюшнополостных операций).

е. Иногда лекарственные средства назначают интраплеврально (в плевральную полость).

ж. Для газообразных и летучих соединений основным является ингаляционный путь введения. Таким же путем вводят и некоторые аэрозоли. Легкие — это обширная абсорбционная зона (90 - 100 м²), получающая обильное кровоснабжение, поэтому всасывание веществ при их ингаляции происходит быстро. Выраженностью эффекта легко управлять, изменяя концентрацию вещества во вдыхаемом воздухе. Скорость всасывания зависит также от объема дыхания, активной поверхности альвеол и их проницаемости, растворимости веществ в крови и скорости тока крови.

Лекарственные средства, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут быть введены под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально или субокципитально). Например, так применяют некоторые антибиотики при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга. Субарахноидально вводят местные анестетики для получения спинномозговой анестезии.

Некоторые препараты (обычно высоколипофильные) всасываются и оказывают резорбтивное действие при нанесении их на кожу (например, нитро­глицерин). Трансдермальные лекарственные формы получают все большее распространение, так как с их помощью удается длительно поддерживать стационарную концентрацию веществ в плазме крови.

Иногда пользуются ионофоретическим введением ионизированных ве­ществ (с кожи или со слизистых оболочек). Их всасывание обеспечивается слабым электрическим полем.

Отдельные препараты назначают интраназально (в частности, адиурекрин). Всасывание в данном случае происходит со слизистой оболочки полости носа.