Элиминация лекарственного вещества и прекращение действия

А. Клиренс. Принципы лекарственного клиренса сходны с концепцией клиренса в физиологии почек, в соответствии с которой клиренс креатинина определяется как скорость элиминации креатина с мочой в сравнении с его концентрацией в плазме. В простейшем случае клиренс лекарства – это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологической жидкости:

Клиренс – объем, освобождаемый от вещества за единицу времени (размерность – мл/час; л/час). Клиренс – главный параметр для управления режимом дозирования.

Клиренс, подобно объему распределения, может определяться относительно крови (Clкр), плазмы (Clпл) или как клиренс несвязанного вещества в водной части плазмы (Clнесвяз) в зависимости от того, где определяется концентрация лекарства. Важно отметить аддитивный характер клиренса. Элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах. Путем деления скорости элиминации в каждом из органов на концентрацию лекарства мы получаем относительный клиренс каждого органа. В совокупности эти отдельные показатели образуют общий системный клиренс:

Clпочечн. = 

Clпечени = 

Clдр. = 

Clсистемный = Clпочечн. + Clпечени + Clдр.

К «другим» тканям, элиминирующим лекарства, относятся легкие, кровь, мышцы и т.п., где вещества метаболизируются. Пример, приведенный в уравнениях, указанных выше, показывает, что лекарство элиминируется печенью, почками и другими тканями и что эти пути элиминации включают все возможные способы, с помощью которых лекарство выводится из организма.

Б. механизмы элиминации лекарственного вещества и завершения действия

1.​ Два основных органа, в которых осуществляется элиминация лекарств, - это почки и печень. Клиренс неизмененного лекарства, определяемый по выведению с мочой, представляет с собой почечный клиренс. В печени элиминация лекарств осуществляется путем биотрансформации исходного вещества в один или несколько метаболитов, путем экскреции неизмененного вещества с желчью или обоими способами одновременно.

2.​ Перераспределение препаратов от места действия может завершить действие некоторых лекарственных средств, хотя это встречается нечасто. Например, действие анестезирующего средства thiopental завершается в результате его перераспределения от мозга (где этот препарат первоначально накапливается в результате его высокой растворимости в липидах и высокого тока крови к этому органу) к более плохо кровоснабжаемой жировой ткани.

В. Порядок элиминации лекарственных средств из организма

1. Для большинства лекарств клиренс является постоянной величиной для диапазонов концентраций в плазме или крови, обычно наблюдаемых в клинике. Например, если элиминация является ненасыщаемой и ее скорость прямо пропорциональна концентрации, то располагаем таким уравнением:

Скорость элиминации = Cl × C

Иногда такой процесс обозначают как элиминацию «первого порядка». Когда клиренс осуществляется таким образом, его можно измерить путем расчета площади под кривой на графике время-концентрация после введения заданной дозы. Клиренс пропорционален дозе, разделенной на величину площади под кривой.

3. Элиминация, ограниченная по объему. Для лекарств, возможностью элиминации которых ограничены (например, фенитоин, этанол), клиренс может варьировать в зависимости от концентрации лекарства. Подобная ограниченная элиминация обозначается иногда как насыщаемая, зависимая от дозы или концентрации, нелинейная и соответствующая уравнению Михаэлиса-Ментен. Большинство путей элиминации становятся насыщаемыми, если дозы лекарств достаточно велики. Когда кровоснабжение органа не лимитирует элиминацию, связь между скоростью элиминации и концентрацией математически выражается уравнением:

Скорость элиминации = 

Это уравнение сходно с уравнением Михаэлиса-Ментен, характеризующим кинетику ферментов. Максимальная способность элиминации соответствует значению Vmax в уравнении Михаэлиса-Ментен, а Km соответствует концентрации лекарства, при которой скорость элиминации составляет 50% от максимальной. Важно отметить, что в связи с нелинейностью прирост скорости элиминации становится меньше при увеличении концентрации. При высоких по отношению к Km концентрациях скорость элиминации почти не зависит от концентрации, что обозначается как элиминация «нулевого порядка». Если дозировка превышает возможности элиминации, равновесное состояние может не достигаться: концентрация будет превышаться по мере продолжения введения препарата. Такой характер ограниченной по объему элиминации важен для трех широко используемых веществ – фенитоина, этанола и аспирина. Это необходимо учитывать при судебно-медицинской оценке концентрации этанола в крови.

3. Элиминация, зависимая от кровотока. В отличие от элиминации, ограниченной по объему, некоторые лекарства элиминируются настолько легко, что при реально возможных в клинике концентрациях кровь, перфузирующая орган, очищается при первом же прохождении лекарства через него. Элиминация подобных препаратов, таким образом, определяется, прежде всего, кровотоком через орган. Такие лекарства можно обозначить как «легкоэкстрагируемые», так как они почти полностью захватываются органом из крови.