Экскреция лекарств

А. Пути экскреции включают: мочу, фекалии (например, невсосавшиеся препараты и препараты, выделяемые в желчи), слюну, пот, слезную жидкость, молоко (с возможным попаданием к новорождённым) и легкие (например, спирты и анестезирующие средства). Любой путь может быть важен для данного лекарственного средства, но почки - главноеместо выделения для большинства препаратов.

Б. Почечная экскреция лекарств

1. Механизмы почечного клиренса лекарств: фильтрация, активная секреция в проксимальных каналах, реабсорбция.

а. Фильтрация

(1)​ Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и таким образом свободно фильтруется от плазмы в клубочке.

(2)​ Фильтруются только несвязанные с белками плазмы лекарственные вещества.

(3)​ Зависит от кровотока и фильтрационной способности почек.

б. Секреция

(1)​ Почечный каналец содержит две транспортных системы, которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая дляорганических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.

(2)​ Степень связывания с белками плазмы обычно не играет большой роли в секреции лекарственных веществ, потому что сродство транспортных систем для большинства препаратов больше чем сродство к агрегирующим белкам плазмы.

в. Реабсорбция

(1)​ Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала; например, глюкоза, активно реабсорбируется на всем пути.

(2)​ Реабсорбция зависит от полярности вещества, реабсорбируются неполярные, липофильные.

(3)​ Имеется возможность управления реабсорбцией лекарственных веществ, являющихся слабыми кислотами и основаниями. Например, подкисляя мочу введением аскорбиновой кислоты мы препятствуем реабсорбции лекарственных веществ, являющихся слабыми основаниями, так как будут преобладать ионизированные формы данного вещества.

2. Почечный клиренс лекарств

а. Почечный клиренс это мера объема плазмы, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени:

Cl (ml/min) = U × V/P

где U = концентрация лекарственного вещества в миллилитре мочи, V = объем мочи, выделяемой в минуту и P = концентрация лекарственного средства в миллилитреплазмы.

(1)​ Лекарственное вещество, выделяемое только фильтрацией (например, инсулин) будет иметь клиренс, равный гломерулярной скорости фильтрации (125-130 мл/мин).

(2)​ Лекарственное средство, выделяемое фильтрацией и полной секрецией(например, парааминогиппуриевая кислота) будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин).

(3)​ Значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что лекарственное средство фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется.

б. Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс.

(1)​ При наличии почечной недостаточности, клиренс лекарственного средства может быть значительно уменьшен, приводя к более высоким уровням в плазме. Для препаратов с узким терапевтическим индексом, может потребоваться важная корректировка дозы.

(2)​ Гломерулонефрит может привести к потере сывороточного белка, который обычно был бы доступен, чтобы связать препараты и таким образом это приводит к значимым изменениям уровня свободной фракции лекарственного вещества в плазме крови.

в. Факторы, влияющие на почечный Cl:

ГФ – гломерулярная фильтрация

ПК – скорость почечного кровотока

Tm – максимальная скорость секреции

Km – константа Михаэлиса

Fnc – фракция несвязанная в крови

UV – объём мочи

г. Почечный клиренс и физико-химические свойства лекарств

I. Неполярные неионогенные вещества

1. Фильтруются только в несвязанных формах

2. Не секретируются

3. Реабсорбируются

Cl поч. = Fnc × UV (Cl мал и зависит от UV).

II. Полярные неионогенные вещества

1.​ Фильтруются в несвязанной форме

2.​  Не секретируют

3.​ Не реабсорбируются

Cl поч. = Fnc × СГФ (Cl – высокий)

III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме

1.​ Фильтруются

2.​ Активно секретируются

3.​ Неполярные реабсорбируются

Cl поч. = F неиониз. несвяз. × F ионная в моче × Uv

IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде

1.​ Фильтруются

2.​ Активно секретируются

3.​ Не реабсорбируются

Клиренс определяется ПК, Гф, Tm, Km – Cl высокий

В. Печеночная экстракция лекарств

1. Высокий уровень экстракции лекарственных веществ печенью определяется ее большой массой (1500 г) и высоким током крови (1 мл/г/мин).

а. Коэффициент экстракции - количество лекарственного средства, удаленного в печени, разделенное на количество лекарственного вещества, поступающего в орган; лекарственное вещество, полностью экстрагирующиеся печенью имело бы клиренс равный 1. Высоко экстрагируемые препараты могут иметь печеночный клиренс, приближающийся к 1500 мл/мин.

б. Эффект первого прохождения. Препараты, принимаемые перорально проходят через мембраны желудочно-кишечного тракта в портальную вену и через печень перед поступлением в общее кровообращение.

(1)​ Биодоступность перорально применяемых препаратов уменьшается на фракцию лекарственного средства, удаленного в результате первого прохождения через печень. Например, лекарственное средство с печеночным клиренсом 1 имело бы биодоступность 0 %; лекарственное средство, такое как лидокаин, с клиренсом 0.7, имеет 30%-ую биодоступность.

(2)​ При наличии заболеваний в печени для лекарственных веществ с высоким уровнем экстракции в результате первого прохождения через печень может потребоваться значительная корректировка дозы.

2. Печеночная элиминация препаратов

Клиренс лекарств с печенью

Cl печ. :

А. метаболизм (биотрансформация, химические превращения)

Б. выведение нетрансформированных веществ в желчь

А. метаболизм

окисление

Неполярные восстановление полярные

Вещества алкилирование вещества

гидролиз

конъюгация

Б. секреция

Только полярные в-ва с молекулярной массой > 250 – активный транспорт в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты Cl печ.

​ Скорость кровотока в печени

​ Vmax экскреции или метаболических превращений

​ Km – константа Михаэлиса

​ Несвязанная с белком фракция

Ограничения Cl печ.

А. 1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов

3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен

Б. Энтерогепатический цикл

Рисунок 12. Кишечно-печеночная циркуляция вещества (схема).

а. Элиминация большинства веществ печенью - прежде всего вследствиебиотрансформации, приводит к бездействующим или менее активным метаболитам. Немного препаратов и их метаболиты также выделяются в неизменном виде в желчь.

б. Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукции печеночных ферментов), и других факторов. В случаях тяжелого ущерба печени, регулирование дозировки может потребоваться для препаратов в значительной степени элиминирующих посредством этого органа.