9.2.3. Нарушения мозгового кровообращения и инсульт

Основными причинами, вызывающими ишемический инсульт являются: атеротромбоэмболия (50%), поражение мелких внутричерепных сосудов (25%), кардиогенная эмболия (20%), редкие причины (5%).

Ишемический мозговой инсульт (МИИ) является наиболее часто встречающейся патологией, обусловленной нарушением мозгового кровообращения. К нарушению кровообращения может привести спазм сосуда или закупорка его сформировавшимся в области атероматозной бляшки тромбом. Кроме того в результате образования атеросклеротической бляшки поврежденный эндотелий взаимодействуя с тромбоцитами, приводит к образованию сгустков, состоящих из тромбоцитов и фибрина. Последние могут отрываться и вызывать эмболию в дистальных отделах сосудистого русла, а так же запускать систему свертывания крови, что приводит к формированию закупоривающего тромба. Немаловажную роль при этом играют и гемореологические изменения, проявляющиеся в нарушении равновесия между прокоагулянтной активностью и антикоагулянтной в сторону превалирования первой.

Источником эмболов могут быть не только мозговые, но и экстрацеребральные атероматозные изменения артерий.

Геморрагические инсульты – кровоизлияния в вещество мозга и в подоболочечное пространство.

Метаболические и клинические последствия ишемии головного мозга зависят не только от динамики патогенетических процессов, но и от места, тяжести, продолжительности ишемии.

Роль эндотелиоцитов в развитии ишемии мозга. При атеросклеротических процессах меняется реактивность мозговых сосудов, то есть способность адекватно изменять свое сопротивление соответственно поступающим к ним регуляторным воздействиям (показатель адаптационных возможностей системы мозгового кровообращения в соответствие с изменяющимися условиями функционального состояния мозга).

Один из важнейших независимых факторов риска для развития патологических процессов в любой ткани, в том числе и мозге, является дисфункция эндотелия, обуславливаемая дисбалансом продукции этими активными клетками многочисленных факторов, регулирующих состояние сосудов (подробнее об этом изложено в главе «Кровообращение»). С одной стороны, сами эндотелиоциты при их изменении могут приводить к существенным нарушениям гемодинамики в органах, так как могут провоцировать ангиоспазм или приводить к тромбозу (как при ишемической болезни сердца). С другой стороны, нарушение регионарного кровообращения (венозный застой, ишемия) могут приводить к дисфункции эндотелия. Здоровый эндотелий является эндогенной защитой от атеросклеротического повреждения сосудистой стенки. Но задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и субэндотелиальном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм, приводящий к формированию атеромы. Большая роль в этом процессе принадлежит гену NOS-3 (NO-синтетазе), экспрессия которого в эндотелиоцитах приводит к стойкому спазму сосудов, пролиферации и гиперплазии среднего слоя их, инфильтрации интимы макрофагами, активированными Т-лимфоцитами. В результате дисфункциональный эндотелий не синтезирует достаточного количества NO, но зато активно продуцирует цитокины и молекулы клеточной адгезии.

Не составляют исключение из приведенной выше общей динамике развития атеросклеротической бляшнки и сосуды мозга. При прогрессировании хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения выявляются изменения в эндотелиальных клетках, в которых – активируется синтез вазоконстрикторов (эндотелин-1, вазопрессин), а синтез вазодилататоров (инсулина) снижается. Так что повышенный уровень эндотелина-1 в плазме крови больного может быть своеобразным маркером острого церебрального инфаркта.

Ведущая роль, провоцирующая развитие МИИ является артериальная гипертензия, особенно в сочетании с изменениями липидного обмена и развитием атеросклеротических процессов в кровеносных сосудах мозга. А так как основным патологическим процессом, приводящим к геморрагическому инсульту, является гипертоническая болезнь, то предполагается наличие порога повышения АД. Обычно при росте АД в ответ на растяжение сосудов в энтероцитах происходит повышение синтеза оксида азота, расширяющего кровеносные сосуды, что снижает уровень АД. Но при атеросклеротических изменениях превышение некоего порога роста АД регуляция NOS-3 нарушается и происходит срыв компенсации NO-вазодилатации. Нарушение соотношения эндотелиальных факторов при высоком АД, к примеру, выражается в том, что NO при артериальной гипертензии не подавляет вазоспазм, вызванный эндотелином. Это происходит потому, что при этом преобладает экскреция оксида азота в просвет кровеносного сосуда, а не как в норме – в сторону медии.

Одновременно в атероматозной бляшке происходит выделение из тромбоцитов серотонина и AДФ, стимулируется эндотелиальная секрецию других вазоконстрикторов типа ПГ-H₂, TХA₂, которые нивелируют сосудистые эффекты NO. Важная роль в инактивации NO в условиях ишемии принадлежит и лейкотриенам, активным формам кислорода, гидроперекисям липидов, которые способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов, а те, со своей стороны, выделяют вазоконстрикторы.

Примечательно и то, что в атеросклеротических сосудах изменяется и реакция на нейронную регуляцию. Так, изменение реактивности кровеносных сосудов при атеросклеротических формах ишемии мозга приводит к тому, что медиатор парасимпатических нервов ацетилхолин не расширяет, а суживает сосуды.

Можно выделить несколько этапов динамики развития эндотелиальной дисфункции приводящей в конечном счете к инсульту:

1) повышенная секреторная активность эндотелиоцитов в условиях возрастающих требований к сосудистой системе (обратимая фаза);

2) нарушение баланса эндотелиальной секреции – промежуточная фаза сдвига в системе продукции и инактивации, усложнения взаимоотношений эндотелиальных факторов, приводящее к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, выражающейся еще и в повышении его проницаемости для нейтрофилов и моноцитов, провоспалительных цитокинов, эндотелина-1 и др. (все еще обратимая фаза);

3) структурно-метаболическое истощение эндотелия – функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации (уже необратимая фаза).

В настоящее время у большинства исследователей не вызывает сомнения роль ГЭБ, его патологические изменения его в развитии церебральной ишемии, что обусловлено указанной выше экспрессией эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, являющихся основными структурами этого барьера. При этом в клетках, формирующих гематоэнцефалический барьер, происходят изменение активности антигенов основного комплекса гистосовместимости, молекул клеточной адгезии. Здесь изменяется также способность глиозного эндотелия продуцировать Са²⁺-независимою изоформу фермента синтетазы – оксида азота. Данный фермент индуцирует синтез нейротрансмиттера NO, который при некоторых условиях проявляет себя и как нейротоксин. Эти изменения в целом усиливают эффекты провоспалительных цитокинов, способствуя в дальнейшем развитие некробиоза нейронов.

Значительная роль в развитии ишемии мозга принадлежит взаимодействию тромбоцитарно-сосудистого звена с нарушениями проницаемости ГЭБ. Изменения наблюдающегося в норме равновесия тромбогенного потенциала и тромборезистентности сосудистой стенки обеспечивают сложные механизмы обмена между внутренней средой организма и внутренней средой мозга. Повышение активности тромбоцитов в условиях измененного тока крови, в том числе и при развитии турбулентности в стенозированном участке, может дополнительно значительно повысить агрегационную активность форменных элементов крови, а также индуцировать каскад прокоагулянтных и гемостатических реакций, что способствует формирования тромба или эмбола и развития инфаркта мозга.

Таким образом, весь комплекс факторов приводит к повреждению базальной сосудистой мембраны, межэндотелиальных контактов и самой эндотелиальной выстилки церебральных сосудов, то есть, к резко выраженному нарушению ГЭБ.

Изменения в структурах мозга при ишемии. Как было сказано выше, острые нарушения кровообращения в мозге выражаются в трех разновидностях: ишемическом инсульте, кровоизлиянии в мозг и субарахноидальном кровоизлиянии. Чаще всего (до 80%) происходит ишемический инсульт. При МИИ формируются две зоны повреждения – ядро, вокруг которого формируется, так называемая, ишемическая полутень (пенумба). Но и сама ядерная зона инфаркта полифакторная, здесь наряду с наличием нейронов с необратимыми изменениями, находятся нейроны в стадии глубокого торможении или избыточного морфофункционального напряжения. В то время как в зоне полутени преобладают последнего типа нейроны, которые еще способные к обновлению. То есть в этом очаге проявляются еще функциональные изменения, а не морфологические. Но при локальной ишемии нейроны остаются жизнеспособными лишь в течение 6-8 минут и могут восстановить свои функции при нормализации кровоснабжения. Продолжительность «терапевтического окна» - периода, в течение которого возможно восстановление нейронов «ишемической полутени» ограничивается часами, хотя здесь некоторые клетки сохраняют способность к восстановлению в течение нескольких суток.

Нарушение целостности кровеносных сосудов (геморрагический инсульт) также приводит к разрушению нервных структур как в связи с механическим сдавлением мозговой ткани вокруг гематомы, так и в следствие нарушения кровообращения за счет выделения вазоконстрикторных субстратов из излившейся крови.

Снижение кровотока ниже критического уровня обуславливает в нейронах быструю трансформацию аэробного метаболизма на анаэробный, возможности которого крайне ограничены.

«Ишемический каскад» процессов, развивающихся в первые часы инсульта, при любом поражении вещества мозга, приводит к необратимым нарушениям нервной ткани по механизму некроза и апоптоза. Прекращение доставки кислорода при ишемии приводит к тому, что клетки мозга для ресинтеза АТФ вместо митохондриального окисления начинают использовать гликолиз, расходуя гликоген. Однако такая стабильность продолжается недолго, так как запасов гликогена в нейронах немного, а кроме того в них происходит закисление вследствие образования молочной кислоты. Развивающийся при инсульте стресс дополнительно, стимулируя секрецию катехоламинов, мобилизуя тем самым гликолиз и гликогенолиз, что также приводит к накоплению лактата, провоцирующего ацидоз. Дефицит энергии сопровождается снижением активности Na⁺,K⁺-насоса и утратой Na⁺-K⁺ градиента – ионы натрия оказываются внутри клеток, так что заряд их мембраны (ПП) исчезает. Проникновение внутрь клетки натрия приводит к клеточному отеку (развивается гипергидратация и церебральный отек). Происходящий одновременно выход из нейронов калия, создает его внеклеточный избыток. При этом исчезновение из клеток калия, который в них выполняет важные функции внутриклеточного регулятора, дополнительно приводит к нарушению функционального состояния клеток. Через 10-30 минут происходит выброс глутамата с развитием глутаматной «эксайтотоксичности». Глутамат является основным возбуждающим нейро-трансмиттером ЦНС. Он участвует в осуществлении когнитивных функций, наряду с ацетилхолином поддерживает уровень бодрствования, но в высоких концентрациях является нейротоксином. Глутамат реализует свои эффекты через группу ионотропных мембранных рецепторов-каналов: NMDA, AMPA и каинатных рецепторов. Возбуждение глютаматных NMDA-рецепторов, регулирующих содержание K⁺, Na⁺, Ca²⁺, Cl^- во вне- и внутриклеточном пространстве, активирует кальциевые каналы, что приводит к усилению поступления внеклеточного Са²⁺ в клетку и высвобождению его из депо. А это активирует различные ферментные системы нейронов. Все это приводит к нарушению фосфорилирования белков, расщеплению фосфолипидов, высвобождению арахидоновой кислоты, образованию свободных радикалов. Эти ингредиенты оказывают цитотоксическое, иммуногенное, мутагенное действие, повреждающее клеточную ДНК и РНК. Процессы выходят на межклеточный уровень и эта стадия уже не может быть обращена путем восстановления притока кислорода или реперфузии, так как глубоко поврежденные митохондрии перестают утилизировать кислород и субстраты, что приводит к глубоким повреждениям мембранных структур клеток.

В церебральных структурах, в которых возникла острая перфузионная недостаточность, даже при последующей реперфузии, развиваются массивные микроциркуляторные расстройства в виде капилляростаза, диапедеза, а также нарушения ГЭБ, что приводя к аноксии, способствует развитие церебрального инфаркта. Каскад изменений в структурах ГЭБ (ацидоз за счет подключения для синтеза АТФ анаэробных путей, приводящих к накоплению лактата, глутамат-кальциевая токсичность, экскреция кининов и синтез продуктов перекисного окисления липидов), вызывают «открытие» ГЭБ со стороны нервной системы. Эти субстраты, проникая в ткани мозга, дополнительно способствуют гибели клеток и сопутствующему отеку мозга, что в последующем может вызвать гипоксический некробиоз, а также экспрессию генов апоптоза. Развитие указанных процессов в ишемизированных отделах мозга приводит к аналогичному повреждению мембран нейронов и их гибели. Программированная гибель нейронов, как следствие апоптоза, обусловлена воздействием при гипоксии спероксидного радикала (^-О₂), окиси углерода.

Апоптоз – это процесс своеобразного «суицида» клеток, их естественное запрограммированное умирание ставшей ненужной организму клетки, протекающий при участии целого каскада протеолитических реакций. В результате клетка сжимается и сморщивается, ее цитоскелет разрушается, а клеточная мембрана приобретает такие свойства, которые обеспечивают возможность фагоцитам прикрепляться к ней и подвергнуть постепенному фагоцитозу. В отличие от этого гибель клетки - некроз, обусловленная ее повреждением, обычно сопровождается ее набуханием и распадом вследствие утраты целостности мембраны. Содержимое некротизированных клеток может изливаться наружу, вызывая воспалительную реакцию с повреждением соседних клеток. При апоптозе этого не происходит, так как клетка фрагментируется и поглощается фагоцитами, не успев излить свое содержимое наружу, и поэтому соседние клетки не повреждаются.

Апоптоз запускается семейством клеточных протеаз (в неактивном состоянии они именуются прокаспазами, а в активном – каспазами), механизм активации которых весьма сложен. Активированные каспазы, в свою очередь вызывают активацию других прокаспаз, запускающих ферментативный каскад реакций, приводящий к быстрому протеолизу и уничтожению внутриклеточных белков. Диагностическим критерием апоптоза может быть наличие в клетке олигонуклеосомальной фракции ДНК, являющейся обязательным специфическим субстратом программированного варианта гибели нервных клеток. Полагают, что нарушение процессов апоптоза в нервной ткани играет важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, опухолевого и аутоиммунных процессов.

При острой церебральной ишемии следствием нарушения энергетики и блокады функции насосов, создающих и поддерживающих ионные градиенты, происходит интенсивное поступление внутрь клеток ионов натрия и кальция, что со своей стороны также стимулирует фосфорилазы и протеазы, приводящие к увеличению образования цитокинов, простагландинов, лейкотриенов. А это способствует повреждению цитоскелета нейронов и вызывает их гибель.

Цитотоксический отек глии и нейронов (в течение 6-72 часа после развития ишемии), проникновение токсических веществ из сосудистого русла в мозговую ткань, приводит к главной утрате – гибели жизненно важных нейронов с формированием инфарктного очага.

В свою очередь гоксия по принципу «порочного круга» влечет за собой увеличение РаСО₂, тканевой ацидоз, вазодилатацию, замедление церебрального кровотока, затруднение циркуляции ликвора и венозного оттока из полости черепа. Развивающийся отек мозга и повышение внутричерепного давления приводят к резкому нарушению метаболизма клеток, находящихся вне зоны непосредственной ишемии, что сопровождается дезорганизицией мембранного потенциала нейронов и нарушением синаптической передачи импульсов.

Имеется четкая временная зависимость развертывания молекулярных механизмов, запускаемых острой фокальной ишемией мозга: в первые 3 часа максимально выражен энергетический дефицит, через 3-6 часов – глютаминовая эксайтотоксичность, нарушение кальцевого гомеостаза и лактат-ацидоз, угасающие к концу 1-х суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться уже на 2-3 часу (с максимумом через 12-36 часов) и на 2-3 сутки активируется апоптоз. Естественно, что степень повреждения определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока.

Таким образом, стадия «ишемического каскада», характеризующаяся повышенным синтезом NO, генерацией активных форм кислорода, активацией свободнорадикальных процессов приводит к развитию оксидантного стресса.

Весьма существенно то, что головной мозг по сравнению с другими органами является наиболее чувствительным и предрасположенным к индукции свободнорадикальных процессов (это связано с высоким содержанием в мембранах нейронов фосфолипидов). Нарушения ГЭБ присутствующее с первых минут острой фокальной ишемии мозга, приводит к проникновению в кровь нейроспецифических белков, стимулирующих образование аутоантител, что со своей стороны способствует еще более значимому повреждению нервной ткани и углублению проницаемости ГЭБ.

Очаговый симптомокомплекс инфаркта, обусловленный локализацией очага, проявляется неврологическим дефицитом тех функций, которые непосредственно обеспечиваются данными структурами мозга.

Отек головного мозга. Одним из грозных осложнений нарушения динамики мозговой жидкости, является отек головного мозга. Он возникает уже через несколько минут после развития локальной ишемии, а выраженность отека мозга находится в прямой зависимости от размеров инфарктного очага. Определяется это прежде всего тем, что головной мозг заключен в плотный свод черепа, и накопление излишка жидкости сдавливает кровеносные сосуды, дополнительно снижая кровоток и приводя к гибели мозговой ткани. Отек головного мозга это – внеклеточная гипергидратации, его следует различать от перехода жидкости в клетку, что характеризует набухании клеточных структур мозга. Эта форма обусловлена нарушением функции клеточных мембран, выражающейся в параличе клеточных насосов и перераспределению воды из межклеточного во внутриклеточный сектор мозговой ткани, при сохранности ГЭБ для белка. К этому может добавляться еще и вызванный нарушением метаболизма рост внутриклеточной осмоляльности, приводящей к поступлению в клетку жидкости.

Обычной причиной отека мозга является либо значительное повышение капиллярного давления, либо повреждение стенки сосуда, приводящей к утечке жидкости через ее стенку. Отек мозга развивается вследствие многих причин: при травматическом повреждении мозга, гипоксическом воздействии и ишемии, воспалении мозга, радиационных воздействиях, различных интоксикациях и т.д. Чаще всего отек развивается после сотрясения мозга, при котором травмируются капилляры и жидкость из них поступает в поврежденные ткани мозга. Начало развития отека запускает два порочных круга:

• Отек сжимает сосудистую сеть, что приводит к гипоксии мозга и развитию тех процессов, которые описаны выше. Одним из следствий ишемии является расширение артериол, что еще больше увеличит капиллярное давление и способствует прогрессированию отека.

• Уменьшение мозгового кровотока снижает доставку кислорода, что приводит к тому же.

Вазогенным отеком головного мозга называется та его разновидность, в происхождении которой первичным звеном является повреждение ГЭБ, «прорыв» его для компонентов плазмы крови. Характерным признаком его является повышение проницаемости барьера для белка. При этом происходит рост пиноцитозного транспорта при открытии тесных межэндотелиальных контактов.

Нормальный уровень внутричерепного давления обеспечивается указанными выше механизмами регуляции кровообращения. Нарушение микроциркуляции, связанные с изменением свойств эпителия капилляров и нарастающим набуханием клеток головного мозга, с развитием внутричерепной гипертензией, могут приводить на каком-то этапе к прекращению кровообращения в головном мозге.

Внезапное тотальное прекращение кровообращения в головном мозге приводит к истощению запасов кислорода и бессознательному состоянию уже через 7-10 с. Спустя 20-30 с на ЭЭГ исчезают показатели спонтанной активности коры больших полушарий. Переход на анаэробный метаболизм сопровождается развитием тотального ацидоза мозга. Затем через 4-5 минут, когда истощаются запасы АТФ, креатинфосфата в нейронах нарушается функционирование насосов, увеличивается внутриклеточная осмомоляльность, что сопровождается отеком головного мозга. Смерть головного мозга – запредельная кома обусловлена тотальным некрозом или инфарктом мозга, включая ствол и первые шейные сегменты.