Болезнь виллебранда

Болезнь фон Виллебранда (ангиогемофилия) – тромбоцитопатия с преимущественным нарушением адгезивности и ристоцетин-агрегации тромбоцитов, с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типом наследования; наследственное заболевание системы гемостаза, характеризующееся количественным или качественным нарушением синтеза фактора Виллебранда (VWF). Шифр D 68.0 (МКБ-10).

Распространенность составляет от 1 до 2% в популяции.

Причины. Болезнь описана финским врачом фон Виллебрандом (1926). Дисфункция тромбоцитов здесь вторична, обусловлена дефицитом плазменного фактора Виллебранда (компонента VIII фактора свертывания), без действия которого нарушены адгезивные свойства тромбоцитов и агрегация их под влиянием ристоцетина.

Патогенез. Фактор VIII (антигемофильный глобулин) – белковый комплекс, в котором выявляются части с коагуляционной активностью (VIII:К), активность фактора Виллебранда (VIII:ФВ), основной антиген комплекса (VIII:АГ) и другие.

Фактор Виллебранда (VWF) – белок-носитель для VIII:К и необходим для адгезии тромбоцитов к микрофибриллам сосудистой стенки. В крови VWF находится в виде мультимеров, при первичном гемостазе на стадии адгезии он связывает гликопротеин Ib тромбоцитов с субэндотелиальными структурами поврежденной сосудистой стенки, а на стадии агрегации он связывается с гликопротеином IIb/IIIa поверхности тромбоцита.

При кровотечении формирование тромбиновой пробки начинается с адгезии (приклеивания) тромбоцитов к базальной мембране сосудистого эндотелия, к его субэндотелиальному слою, в котором находится коллаген – главный стимулятор адгезии.

Адгезивная способность тромбоцитов определяется их перестройкой – переменой плоской дискоидной формы на сферическую, выбросом нитчатых отростков (псевдоподий), что обуславливает их способность прикрепляться как к соединительной ткани, так и друг к другу. Адгезия тромбоцитов к субэндотелию завершается в первые 3-10 секунд после повреждения сосуда.

Фактор Виллебранда как раз и является стимулятором адгезии к базальной мембране сосудистого эндотелия. Он синтезируется в гранулах сосудистого эндотелия (тельца Паллади) и выбрасывается в кровоток под влиянием тромбина, ионов кальция и АДУГ, после чего свободно циркулирует в крови, накапливаясь в гранулах тромбоцитов. При активации тромбоцитов идет выброс фактора Виллебранда в окружающую среду (дегрануляция или «реакция освобождения» тромбоцитов). Нарушение адгезивной способности тромбоцитов приводит к возникновению кровотечения различной локализации.

Таким образом, при болезни Виллебранда имеется дефицит части комплекса – собственно фактора Виллебранда (FVIII), при гемофилии – всего комплекса (всех компонентов VIII фактора).

Описано три основных типа болезни Виллебранда:

Тип 1 обусловлен частичным количественным дефицитом VWF при сохраненной мультимерной его структуре. Имеется снижение прокоагулянтной активности FVIII, агрегации тромбоцитов, индуцированной ристоцетином, ристоцетинокофакторной активности, антигена VWF. Тип 1 трудно диагностируется поскольку изменения уровня VWF могут быть очень незначительными, и, кроме того, на них влияет ряд факторов, таких как тип крови, стресс, гормоны и т.п. Частота данной формы составляет 75-80% всех случаев заболевания. Наследование 1-го типа болезни Виллебранда – аутосомно-доминантное.

Тип 2 обусловлен качественными изменениями VWF с нарушением формирования мультимеров и подразделяется на подтипы:

Фенотип 2А является результатом нарушения двух различных механизмов: дефекта синтеза высокомолекулярных мультимеров и повышения протеолиза VWF. При фенотипе 2В отмечается повышенное сродство VWF к рецептору на мембране тромбоцитов – гликопротеину Ib.

Фенотип 2М обусловлен нарушением связи VWF с рецептором – гликопротеином Ib на мембране тромбоцитов. Фенотип 2N характеризуется нормальным уровнем VWF и низкой прокоагулянтной активностью, что обусловлено нарушением связи FVIII и VWF. Частота встречаемости данных форм составляет от 5 до 15% всех случаев заболевания. Наследование болезни Виллебранда 2 типа – аутосомно-доминантное, за исключением 2N-подтипа, где оно рецессивное.

Тип 3 – наиболее тяжелая форма заболевания с полным дефицитом VWF в сочетании с резко сниженным количеством FVIII (<10%). Наследование – аутосомно-рецессивное. Частота встречаемости болезни Виллебранда 3 типа – менее 5% (1 из 500.000 человек).

Клиническая картина. Наиболее характерными специфическими симптомами являются кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носа, внутренних органов. Симптомы кровоточивости варьируют от умеренно выраженных до крайне тяжелых, протекают преимущественно по микроциркуляторному типу. У больных с резким дефицитом FVIII наблюдаются обильные и продолжительные кровотечения (носовые, десневые, у девочек-подростков – маточные), а также кровоизлияния в мышцы и суставы. Кроме того, могут возникать длительные кровотечения при травмах, удалениях зубов, операциях. Клиника усиливается во время или вскоре после перенесенных инфекционных заболеваний.

Наиболее вероятным пусковым механизмом кровотечения на фоне инфекции является нарушение проницаемости сосудов. Вследствие этого появляются самопроизвольные кровотечения диапедезного типа.

При болезни Виллебранда геморрагический синдром проявляется не всегда, периоды обострения чередуются с периодами полного или почти полного отсуствия кровотечений. У некоторых пациентов болезнь сочетается с мезенхимальной дисплазией: повышенная растяжимость кожи с повышенной подвижностью суставов, пролабирование створок клапанов сердца.

Аутосомный тип наследования обуславливает одинаковую частоту возникновения болезни у пациентов обоего пола. У девочек, благодаря особенностям физиологического состояния организма, связанных с репродуктивной функцией, наблюдается более частое проявление геморрагических симптомов. Около 65% девочек-подростков с болезнью Виллебранда страдают меноррагиями. Рецидивирующие маточные кровотечения, продолжающиеся более 10 дней, осложняются развитием постгеморрагической анемии.

В последующем роды у женщин с БВ связаны с риском возникновения значительной кровопотери. У большинства женщин, больных среднетяжелой и легкой формами заболевания во время беременности уровень FVIII повышается в 2-3 раза и достигает нормальных значений, однако в послеродовом периоде возвращается к исходному уровню.

Гемартроз – наиболее редкое проявление заболевания, характерное для 3-го типа. Клинические проявления острого гемартроза соответствуют таковым при гемофилии, однако прогрессирования патологического процесса и развития деформирующего остеоартроза суставов, как правило, не наблюдается.

При тяжелом течении болезни (уровень VIII фактора ниже 5% от нормы) течение болезни практически ничем не отличается от проявлений гемофилии.

При более высоком уровне VIII фактора на первый план выступает кровоточивость сосудисто-тромбоцитарного генеза: периодические обильные кожные геморрагии; носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения; возможны гематомы на месте внутримышечных инъекций, гемартрозы. Кровотечения после небольших хирургических операций (удаления зубов) могут начинаться в момент вмешательства и продолжаться несколько суток, с развитием постгеморрагической анемии.

Клинико-лабораторная диагностика. Подозрение на болезнь Виллебранда и необходимость ее диагностики возникают при любом длительном кровотечении у детей обеих полов, независимо от его локализации (рецидивирующее носовое, десневое, при удалении зубов и оперативных вмешательствах, меноррагия).

Для тяжелой формы заболевания характерно: 1) снижение активности VWF; 2) снижение прокоагулянтной активности FVIII; 3) снижение агрегации тромбоцитов к стеклянным нитям или бусинам, коллагену, индуцированной ристоцетином; 4) снижение антигена VWF; 5) выраженное удлинение времени кровотечения по Дьюку (норма 2-4 минуты); 6) снижение адгезивности тромбоцитов; 7) агрегация под воздействием АДФ, коллагена, адреналина, тромбина не нарушена; 8) размеры, масса и ультраструктура тромбоцитов нормальные.

Если патологические сдвиги не устраняются нормальной плазмой, имеется еще недостаточность фактора 3 самих тромбоцитов (снижение их прокоагулятивной активности) – синдром Виллебранда-Юргенса.

Дифференциальная диагностика типов болезни Виллебранда (БВ) поводится на основании результатов определения активности (количества) и свойств (качества) VWF, определения прокоагулянтной активности FVIII и мультимерного профиля VWF.

Типы БВ	Прокоагулянтная активность FVIII	Антиген VWF	Ристоцетин-кофакторная активность	Агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином	Мультимерный анализ VWF
1	↓	↓	↓	↓ или N	Мультимерная структура не нарушена
2А	↓ или N	↓ или N	Значительно ↓	Отсутствует или ↓	Отсутствуют большие и средние формы
2В	↓ или N	↓ или N	↓ или N	Повышена при низких концентрациях ристоцетина	Отсутствуют большие формы
2 М	↓ или N	↓ или N	Значительно ↓	↓ или N	Мультимерная структура не нарушена
2N	Значительно ↓	N	N	N	Мультимерная структура не нарушена
3	Значительно ↓	Резко ↓	Отсутствует	Отсутствует	Отсутствует полностью

Для 1 и 2 типов значения вышеприведенных показателей вариабельны, поэтому определение их проводится в динамике с интервалами 3-4 месяца, в результате которых выявляется снижение одного из характерных для болезни Виллебранда показателей.