6. Содержание учебного материала:

• определение понятия «гемобластозы»;

• классификация гемобластозов по ВОЗ;

• этиология гемобластозов;

• патогенез гемобластозов;

• определение понятия «острый лейкоз»;

• классификация острых лейкозов;

• клинические проявления острых лейкозов;

• программа диагностического обследования при острых лейкозах;

• дифференциальная диагностика острых лейкозов;

• лечение острых лейкозов;

• определение понятия «цитостатическая болезнь»;

• этиология цитостатической болезни;

• патогенез цитостатической болезни;

• клинические проявления цитостатической болезни;

• программа диагностического обследования при цитостатической болезни;

• лечение цитостатической болезни;

• профилактика цитостатической болезни.

7. Информационные материалы:

Гемобластозы – это группа опухолевых заболеваний из кроветворных клеток.

Классификация

Предложенная ВОЗ классификация делит гемобластозы в зависимости от линии дифференцировки:

• миелоидные опухоли;

• лимфоидные опухоли;

• тучноклеточные опухоли;

• гистиоцитарные опухоли.

В группе миелоидных опухолей выделены 4 основные категории:

• миелопролиферативные болезни, включающими хронический миелоидный лейкоз, истинную полицитемию и др.;

• миелодиспластические (миелопролиферативные болезни);

• миелодиспластические синдромы;

• острые миелоидные лейкозы.

В группе лимфоидных опухолей выделены следующие группы заболеваний:

• В-клеточные опухоли;

• Т/NК – клеточные опухоли;

• Болезнь Ходжкина.

Т- и В-клеточные опухоли делятся на опухоли из предшественников, или лимфобластные (острый лимфобластный лейкоз), и зрелые В- и Т-клеточные опухоли, куда входит хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь.

Этиология

Считается, что возникновение гемобластозов могут обусловить следующие факторы:

• наследственные:

• химические:

- бензол;

- алкилирующие агенты (хлорамбуцил, мельфалан);

• радиоактивное облучение;

• предрасполагающие гематологические расстройства (миелодисплазия, апластическая анемия);

• вирусы, вызывающие Т-клеточный лейкоз и лимфолиз у взрослых;

• неустановленные (чаще всего).

Патогенез

• Лейкозогенные факторы вызывают мутацию – повреждение ДНК кроветворной клетки, нарушается генетический код и происходит безостановочное размножение мутировавшей клетки, т.е. лейкозные клетки представляют собой клон – потомство одной первоначально мутировавшей клетки. Это моноклоновая стадия лейкоза. Характерно то, что с самого начала лейкозного процесса происходит метастазирование по системе кроветворения, т.к. источником опухолевого роста служат потомки ближайшей стволовой клетки, и в норме способны выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани.

• Продукты метаболизма и ускоренного распада клона лейкозных клеток вызывают лихорадку и интоксикацию, а возрастание опухолевой массы приводит к вытеснению нормального кроветворения с развитием анемии, кровотечений, нейтропении, иммунодефицита и ДВС-синдрома.

• В дальнейшем течении лейкозов появляются признаки опухолевой прогрессии, в основе которой лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосом, лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального опухолевого клона новых мутантных клонов – субклонов, отбор которых и определяет изменчивость свойств опухоли. Этот феномен знаменует наступление 2 стадии течения лейкозов – поликлоновую. Для этой стадии характерны метастазы вне органов кроветворения и обычно они отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона. Причём метастазы ведут себя в разных органах независимо и нередко имеют разную чувствительность к цитостатическим препаратам. Нередко в этой стадии выявляется резистентность опухоли к ранее эффективной полихимиотерапии.

Острый лейкоз – заболевание, в основе которого лежит образование клона злокачественных (бластных) клеток, имеющих общую клетку-предшественницу.

При остром лейкозе первично мутировавшая гемопоэтическая клетка практически не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, что приводит к накоплению огромного количества незрелых бластных клеток и угнетению нормального гемопоэза.

Классификация острых лейкозов

В основу классификации острых лейкозов положены морфология, цитохимические особенности бластных клеток, их иммунофенотип и генетические особенности. По классификации ВОЗ в категории острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) выделяют 4 группы:

• ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями;

• ОМЛ с признаками миелоидной дисплазии;

• вторичные ОМЛ и миелодиспластический синдром, связанные с проводимым ранее лечением;

• другие ОМЛ:

- ОМЛ, никак более не категоризированные;

- ОМЛ с минимальной дифференцировкой;

- ОМЛ без вызревания;

- ОМЛ с вызреванием;

- острый миеломоноцитарный лейкоз;

- острый моноцитарный лейкоз;

- острый эритроидный лейкоз;

- острый мегакариоцитарный лейкоз;

- острый базофильный лейкоз;

- острый панмиелоз с миелофиброзом;

- острые бифенотипические лейкозы (дифференцировка одной стволовой клетки идёт одновременно по двум путям: лимфоидному и миелоидному).

Среди острых лимфоидных лейкозов выделяют следующие группы:

• острые лимфобластные лейкозы из предшественников В-клеток с цитогенетическими подгруппами;

• острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток;

• острый лейкоз Бёркитта.

В течении острого лейкоза можно выделить:

• первичную активную фазу (первая атака):

- начальная стадия;

- развёрнутая стадия;

• терминальную стадию;

• ремиссию;

• рецидив (повторная атака), подразделяющийся на костномозговой, экстрамедуллярный и комбинированные варианты.

Клиника

Клиническая картина одинакова практически для всех типов острых лейкозов. Начало заболевания может быть постепенным с умеренной интоксикацией или внезапным с тяжёлым состоянием больного.

В начальную стадию острого лейкоза симптоматика разнообразна, но неспецифична. Проявляется в основном беспричинной лихорадкой, которая чаще носит неправильный характер и синдромом интоксикации: быстрая утомляемость, общая слабость, снижение аппетита, головные боли, тошнота, рвота, оссалгии. В этот период отмечается частое присоединение вторичной инфекции, которая маскирует истинные причины выявленных симптомов.

В развёрнутой стадии выявляются:

• синдром недостаточности костного мозга, связанный с бластной инфильтрацией костного мозга и угнетением нормального гемопоэза;

• синдромы поражения внутренних органов и систем, обусловленные лейкемической инфильтрацией (гиперпластический синдром).

Синдром недостаточности костного мозга проявляется:

• анемическим синдромом;

• геморрагическим синдромом;

• наклонностью к инфекциям из-за нейтропении (бактериальные, грибковые, вирусные) – это стоматиты, гингивиты, порой язвенно-некротические и тяжёлые генерализованные инфекции (сепсис);

• ДВС-синдром наиболее выражен при промиелоцитарном лейкозе в связи с наличием в бластных клетках гранул, содержащих прокоагулянты.

Гиперпластический синдром:

• лимфаденопатия: множественная, чаще шейные, реже подмышечные и паховые, в диаметре от 1 см до 6 см, плотные, безболезненные, не спаянные между собой, иногда в виде конгломератов. Сочетаются с увеличением брыжеечных лимфатических узлов с болью в животе и узлов средостения, что может привести к сдавлению трахеи, крупных бронхов, пищевода. Наиболее выражена лимфаденопатия при остром лимфобластном лейкозе;

• сплено-гепатомегалия;

• оссалгический синдром проявляется болью в костях, чаще удлинённых трубчатых костях ног, реже рук, рёбрах и позвоночнике;

• артралгический синдром – возможно поражение любого сустава, нередко с увеличением их в объёме, болезненностью; однако кожа над ними обычной окраски, местной гиперемии не определяется;

• синдром нейролейкемии – это поражение нервной системы, обусловленное метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга, реже в вещество мозга; в клинике чаще выявляются менингиальные симптомы (головная боль, тошнота, рвота, светобоязнь), в дальнейшем могут появиться признаки энцефалита (очаговая симптоматика, мозжечковые нарушения, парезы мимической мускулатуры, языка, гемипарезы, моторная афазия); значительно реже клиника полирадикулоневрита, плексита и др.;

• поражение кожи – лейкемиды, представляющие собой плотные образования размером около 1 см, тёмно-жёлтого или бурого цвета, располагающиеся в области грудной клетки, таза, на волосистой части головы; пролиферация лейкозных клеток в ретробульбарной клетчатке приводит к развитию экзофтальма, как правило, асимметричного;

• гипертрофия дёсен встречается при остром миелоидном лейкозе;

• поражение сердечно-сосудистой системы в большинстве случаев обусловлено анемией и в меньшей степени лейкемической инфильтрацией миокарда. Обнаруживается расширение границ сердца, тахикардия, систолический шум на верхушке;

• поражение лёгких и почек обычно обусловлено присоединением вторичной инфекции с развитием пневмонии, плеврита или пиелонефрита, хотя при гистологическом исследовании и в этих органах обнаруживаются лейкемические пролифераты;

• поражение яичек чаще наблюдается при рецидивах: яички увеличены, асимметричны, безболезненные.

В терминальной стадии, когда возможности контроля опухолевого роста исчерпаны (неэффективность цитостатической терапии), нарастает гранулоцитопения и происходит необратимое угнетение всех ростков кроветворения.

Стадия полной ремиссии характеризуется:

• отсутствием клинических проявлений болезни;

• отсутствием опухолевых клеток в периферической крови;

• отсутствием экстрамедуллярных очагов поражения;

• количество бластов в костном мозге не превышает 5%, соотношение ростков приближается к норме.

Стадия неполной ремиссии характеризуется:

• отсутствием явных клинических признаков болезни;

• отдельные внекостномозговые пролифераты без признаков роста;

• небольшое число бластных клеток в периферической крови.

Стадия рецидива болезни может быть в зависимости от локализации костномозговой, экстрамедуллярной и комбинированной. Клиника костномозгового рецидива аналогична первичной фазе болезни. Рецидив диагностируется при увеличении бластов свыше 20%. Экстрамедуллярный тип рецидива дебютирует, как правило, клиникой нейролейкоза, реже начинается с поражения яичек.

Программа диагностического обследования

• Клинический анализ крови:

- нормохромная, нормоцитарная анемия;

- лейкопения или лейкоцитоз, достигающей в некоторых случаях 200 х 10⁹/л;

- нейтропения вне зависимости от количества лейкоцитов;

- абсолютный лимфоцитоз;

- тромбоцитопения;

- «лейкемический провал» - наличие бластов и зрелых форм на фоне отсутствия промежуточных форм;

• Миелограмма – основной метод диагностики при лейкозах:

- диагностически значимым является наличие не менее 20% бластов (по

современным данным) и их видимая видимая деформации – анаплазия;

- увеличение содержания промежуточных форм;

- лимфоцитоз;

- красный росток угнетён (за исключением острого эритроидного лейкоза);

- мегакариоциты отсутствуют или их количество уменьшено (за исключением

острого мегакариоцитарного лейкоза);

• Цитохимическое исследование бластных клеток костного мозга проводится для установления типа лейкоза на основании выявления ферментов, специфичных для различных бластов. Так, при ОЛЛ определяется положительная реакция на гликоген, отрицательная на липиды, пероксидазу. При острых миелоидных лейкозах реакция на липиды и пероксидазу положительна, а реакция на гликоген зависит от формы ОМЛ;

• Иммунофенотипирование бластных клеток позволяет определить с помощью моноклональных антител наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (СД-маркёров). Это необходимо для точной дифференцировки ОЛЛ, а также в трудных случаях диагностики острых миелобластных и лимфобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку программы лечения этих форм разные;

• Цитогенетическое исследование бластных клеток позволяет выявить хромосомные аномалии и важно для определения дальнейшего прогноза лейкозов.

• Биохимическое исследование крови с набором тестов, позволяющих определить показатели функции жизненно важных органов. Эти исследования проводят перед началом и во время химиотерапии, так как используемые цитостатики обладают гепатотоксичным, нефротоксичным и кардиотоксичными свойствами.

• Люмбальная пункция используемая для диагностики нейролейкемии (бластоз ликвора) и проведение химиотерапии.

• Рентгенография органов грудной клетки для обнаружения вовлечения лимфоузлов средостения и тканей лёгких.

• УЗИ органов брюшной полости для определения поражения паренхиматозных органов: печени, селезёнки, почек.

• Остеосцинтиграфия для выявления специфического поражения костей.

Дифференциальный диагноз

Инфекционный мононуклеоз протекает с лимфаденопатией, спленомегалией, гепатомегалией, ангиной, лихорадкой, что делает это заболевание схожим с острым лейкозом. Однако для инфекционного мононуклеоза типичны ряд отличительных признаков:

• увеличение затылочных лимфатических узлов, что практически не встречается при остром лейкозе;

• лимфаденопатия болезненная, симметричность поражения необязательна, что не характерно для острого лейкоза;

• всегда начинается с ангины, что не всегда встречается при остром лейкозе;

• характерный признак инфекционного мононуклеоза ещё до вовлечения всех признаков болезни – затруднение носового дыхания из-за отёка слизистой оболочки носа (больной дышит ртом, а насморка нет), отсутствующего при остром лейкозе;

• типичный признак – появление в мазке крови мононуклеаров (более 10%), которые могут быть приняты за бластные клетки;

• завершает дифференциальную диагностику обнаружение возбудителя инфекционного мононуклеоза – Эпштейна-Барр (серологическая реакция) и положительная реакция Пауль-Буннеля (обнаружение гетерофильных антител).

Лечение

Общие направления терапии:

• обязательная госпитализация в специализированные гематологические отделения;

• химиотерапия цитостатиками направлена на подавление и полное уничтожение всех клеток лейкозного клона. Основное правило проведения химиотерапии:

- начинать лечение цитостатиками до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя;

- поскольку цитостатический эффект приёма прямо пропорционален дозе вводимого препарата, то терапия проводится максимально допустимыми дозами с учётом проникновения через гематоэнцефалический барьер; в случае необходимости для профилактики и лечения нейролейкоза применяется эндолюмбальное введение цитостатиков;

- расчёт доз цитостатиков идёт на квадратный метр поверхности кожи; поскольку различные цитостатические препараты действуют не на все фазы митотического цикла, а на разные, то рекомендуется проведение полихимиотерапии – сочетание различных по механизму действия препаратов;

- важно циклическое введение цитостатиков, так как эти препараты действуют преимущественно на клетки, находящиеся в митотическом цикле; для повторного вхождения «покоящихся» клеток в митотический цикл необходимо приблизительно 11 суток, что определяет интервал между циклами;

- используются для лечения острого лейкоза следующие группы цитостатиков:

1) блокирующие деление клеток (винкристин);

2) ингибиторы синтеза пуринов (6-меркапторин), пиримидинов (фторурацил, цитарабин);

3) ингибиторы синтеза ДНК (рубомицин, доксирубицин);

4) алкилирующие агенты (циклофосфан, хлорамбуцил);

5) блокирующие синтез ДНК и РНК (глюкокортикоиды);

- выбор препаратов и схем их введения осуществляется в зависимости от варианта лейкоза по существующим протоколам лечения;

- программа лечения цитостатиками включает следующие этапы лечения:

1) индукция ремиссии, что достигается проведением 2-3 курсов интенсивной полихимиотерапии;

2) консолидация (закрепление) ремиссии, состоящая из 1-3 курсов интенсивной химиотерапии с санацией оболочек спинного и головного мозга;

3) реиндукция ремиссии по схеме индукции ремиссии;

4) поддерживающая терапия проводится обычно антиметаболитами;

• препараты ретиноидной группы (транс-ретиноевая кислота), обладающая способностью стимулировать дифференцировку бластных клеток, что приводит к индукции ремиссии. Используют в лечении промиелоцитарного лейкоза особенно при обнаружении цитогенетической транслокации t (15;17); при других транслокациях транс-ретиноевая кислота не эффективна;

• иммуномодуляторы (интерфероны), обладающие способностью тормозить пролиферацию бластных клеток и, по-видимому, несколько ускорять их созревание; используются в противорецидивной и поддерживающей терапии, хотя в настоящее время исследуется их возможность применения с цитостатиками в активную фазу;

• -лучевая терапия используется при наличии внекостномозговых лейкемических пролифератов;

• сопутствующая терапия проводится в следующих направлениях:

- борьба с инфекционными осложнениями, обусловленных нейтропенией;

- дезинтоксикационная терапия (интоксикация обусловлена лизисом бластных

клеток);

- для уменьшения побочных токсических эффектов полихимиотерапии – введение гепато-, нефро-, кардиопротекторов;

• заместительная терапия необходима при угрожающей тромбоцитопении, угрожающей анемии, нарушениях свёртывания крови;

• пересадка аллогенного или аутологичного костного мозга или стволовых кроветворных клеток. Полезной в этом случае является развитие особой реакции тканевой несовместимости типа «трансплантант против лейкоза».