98.Биосинтез гема. Нарушение биосинтеза гема. Порфирии.
Биосинтез гемапроисходит в костном мозге и лишь небольшая часть — в печени. В синтезе гема участвуют митохондрии ицитоплазма.
Биосинтез гема (+нарушения курсивом). Синтез тетрагидропиррольных колец начинается в митохондриях. Из сукцинил-КоА, промежуточного продукта цитратного цикла, конденсацией с глицином получается продукт, декарбоксилирование которого приводит к 5-аминолевулинату (ALA). Отвечающая за эту стадию 5-аминолевулинат-синтаза является ключевым ферментом всего пути. Экспрессия синтеза ALA-синтазы тормозится гемом, т. е. конечным продуктом, и имеющимся ферментом. Это типичный случай торможения конечным продуктом, или ингибирования по типу обратной связи. После синтеза 5-аминолевулинат переходит из митохондрий в цитоплазму, где две молекулы конденсируются впорфобилиноген, который уже содержит пиррольное кольцо. Порфобилиноген-синтаза ингибируется ионами свинца. Поэтому при острых отравлениях свинцом в крови и моче обнаруживают повышенные концентрации 5-аминолевулината.На последующих стадиях образуется характерная для порфирина тетрапиррольная структура. Связывание четырехмолекул порфобилиногена с отщеплением NH2-групп и образованием уропорфириногена III катализируется гидроксиметилбилан-синтазой. Для образования этого промежуточного продукта необходим второй фермент, уропорфириноген III-синтаза. Отсутствие этого фермента приводит к образованию «неправильного» изомера — уропорфириногена I.
Тетрапиррольная структура уропорфиринoгена III все еще существенно отличается от гема. Так, отсутствует центральный атом железа, а кольцо содержит только 8 вместо 11 двойных связей. Кроме того, кольца несут только заряженные боковые цепи R (4 ацетатных и 4 пропионатных остатков). Так как группы гема в белках функционируют в неполярном окружении, необходимо, чтобы полярные боковые цепи превратились в менее полярные. Вначале четыре ацетатных остатка (R1) декарбоксилируются с образованием метильных групп. Образующийся копропорфириноген III снова возвращается в митохондрии. Дальнейшие стадии катализируются ферментами, которые локализованы на/или внутри митохондриальной мембраны. Прежде всего под действием оксидазы две пропионатные группы (R2) превращаются в винильные. Модификация боковых цепей заканчивается образованием протопорфириногена IX. На следующей стадии за счет окисления в молекуле создается сопряженная π-электронная система, которая придает гему характерную красную окраску. При этом расходуется 6 восстановительных эквивалентов. В заключение с помощью специального фермента, феррохелатазы, в молекулу включается атом двухвалентного железа . Образованный таким образом гем или Fe-протопорфирин IX включается, например, в гемоглобин и миоглобин, где он связан нековалентно, или в цитохром С, с которым связывается ковалентно.
Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а также продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями.
Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов. В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах.
При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций ретикулоэндотелиальной системы, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины( проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах). В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами. Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.
Классифицируют порфириновую болезнь в соответствии с основными местами синтеза гемоглобина, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Первичное нарушение может возникать в печени - печеночная порфирия или в костном мозге -эритропоэтическая порфирия; иногда оно может развиваться в обоих этих органах.