107.Роль простагландинов и сосудистой стенки в гемостазе

Эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, выполняет аутокринную, паракринную и эндокринную функции, за счет чего осуществляются многочисленные регуляторные функции. Эндотелийобладает высокой тромборезистентностью и играет важную роль в поддержании крови в жидком состоянии. Это обусловлено: способностью эндотелия образовывать и выделять в кровь простациклин – мощный ингибитор агрегации тромбоцитов; продукцией тканевого активатора фибринолиза; неспособностью к контактной активации системы свертывания крови; созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь-ткань за счет фиксации на эндотелии комплекса антитромбин III-гепарин; способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови. Стенки сосудов способны противостоять как давлению крови, так и умеренным внешним травмирующим воздействиям, что препятствует возникновению геморрагий. В тоже время в сосудистой стенке содержатся вещества, способствующие свертыванию крови. Эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитромботический потенциал на тромбогенный. Так, при гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндотелий, содержащий большое количество коллагена, в контакте с которым происходят активация, адгезия и агрегация тромбоцитов, а также активация системы свертывания крови. Этот процесс реализуется при участии крупномолекулярных гликопротеинов, в первую очередь, фактора Виллебранда, фибронектина и фибриногена.  Повреждение эндотелия является пусковым в запуске не только первичного звена гемостаза, но и активации вторичного (коагуляционного) гемостаза. Причем, повреждение сосудов и оголение субэндотелия активирует гемостаз различными путями. Происходит: выделение в кровь тканевого тромбопластина (фактора III, апопротеина III) и других активаторов свертывания, а также стимуляторов тромбоцитов – адреналина, норадреналина, АДФ; контактная активация коллагеном и другими компонентами субэндотелия тромбоцитов (индукция адгезии) и свертывания крови (активация XII фактора); продукция плазменных кофакторов адгезии и агрегации тромбоцитов (фактор Виллебранда и др).

Наиболее важные первичные индукторы активации тромбоцитов - тромбин и коллаген.  Коллаген вызывает в тромбоцитах активацию фосфолипазы A2, которая освобождает арахидоновую кислоту из фосфолипидов их мембраны. Арахидоновая кислота служит субстратом для фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В результате реакции, катализируемой циклооксигеназой, образуются циклические эндоперекиси простагландин G2 (PG G2) и простагландин Н2 (PG Н2). Эти простагландины под действием тромбок-сансинтетазы превращаются в тромбоксан А2. Тромбоксан А2 снижает уровень цАМФ и, активируя фосфолипазу С, ускоряет освобождение Са2+ из плотной тубулярной системы. Тромбин взаимодействует со специфическим рецептором - интегральным белком, имеющим 7 трансмембранных доменов. Тромбин активирует рецептор частичным протеолизом, отщепляя от него N-концевой пептид, находящийся на внешней плазматической поверхности тромбоцита. Следовательно, тромбин, в отличие от других активаторов, действует каталитически, и одна молекула тромбина может активировать несколько рецепторов. Передача сигнала осуществляется через инозитолфосфатную систему, в результате чего в тромбоците повышается концентрация Са2+ и активируется протеинкиназа С. Образующийся комплекс кальмодулин- 4Са2+-миозинкиназа фосфорилирует миозин, взаимодействие которого с актином приводит к изменению формы тромбоцитов, к их адгезии и агрегации. Протеинкиназа С, кроме того, фосфорилирует белок тромбоцитов плекстрин. Фос-форилированный плекстрин вызывает "реакцию освобождения" содержащихся в гранулах тромбоцитов вторичных индукторов активации и агрегации тромбоцитов. К этим веществам относят содержащиеся в плотных гранулах тромбоцитов АДФ, Са2+, ГДФ, серотонин, гистамин и присутствующие в осгранулах белок β-тромбоглобулин, фактор фон Виллебранда, белок фибронектин, тромбосподин и ВМК. Тромбос-подин участвует во взаимодействии тромбоцитов друг с другом. р-Тромбоглобулин снижает секрецию простациклина и связывает гепарин. Фибронектин имеет центры связывания для коллагена, гепарина и тромбоцитов. AДФ содержится в тромбоцитах, а также попадает в кровь при разрушении эритроцитов. АДФ взаимодействует со специфическими рецепторами и подавляет активность аденилатциклазы. Это вызывает увеличение мобилизации внутриклеточного Са2+ и в конечном итоге приводит к агрегации тромбоцитов. Активация тромбоцитов, таким образом, сопровождается изменением их метаболизма и освобождением биологически активных веществ. Эти вещества вызывают морфологические изменения, адгезию, агрегацию тромбоцитов и участвуют в образовании тромба.