156 Ю.Н. Андреев

тов с различными иммунными заболеваниями, такими, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, регионарный энтерит и дру­гие состояния. Этиология их развития остается неясной.

Природа и степень кровоточивости, наблюдаемая у пациентов с приобретенной формой гемофилии, также отличаются от наблюдае­мых при врожденной. У больных с врожденным геморрагическим диа­тезом отмечают преимущественно кровоизлияния в суставы, мышцы и другие мягкие ткани. Ингибитор не влияет на частоту обострений. В противоположность этому у больных со спонтанно развившимся инги­битором гемартроз отмечают редко, характерно появление спонтан­ных гематом, тяжелой гематурии, ретрофарингеальных и ретропери-тонеальных гематом, кровоизлияний в мозг. Аутоантитела развивают­ся внезапно, плохо диагностируются, специфическое лечение начина­ют поздно, высокая летальность - более 22%.

Реакция взаимодействия антител к фактору VIII у больных с ауто­иммунной гемофилией иная, чем у больных с наследственной гемо­филией. У больных гемофилией ингибитор, как правило, инактивирует фактор VIII пропорционально его концентрации. У больных с аутоим­мунной гемофилией прокоагулянтная активность нейтрализуется не полностью. Принципы лечения больных с врожденной гемофилией с ингибитором и аутоиммунной гемофилией не отличаются друг от друга -одинаковые.

Антитела к фактору VIII отмечают значительно чаще - от 10 до 35% (в среднем - 15%), чем к фактору IX [66, 92, 118, 124, 135, 152]. В среднем, антитела отмечают через 46 дней суммарной антигемофиль-ной терапии при гемофилии А и через 30 дней - при болезни Кристма-са. В большинстве случаев их обнаруживают в возрасте от 3 до 6 лет В последующем вероятность развития ингибиторов значительно умень­шается [15, 43, 56].

Так у наших пациентов более чем в половине случаев (62%) инги­битор был выявлен в возрасте от О года до 10 лет. В целом же в 86% наблюдений развитие ингибитора приходится на препубертатный и пубертатный периоды, т е. наиболее лабильные фазы развития орга­низма, в том числе и в иммунологическом отношении [295]. У 2 паци­ентов наличие ингибитора к FVill отмечено в младенческом возрасте, причем у одного из них этому не предшествовали инфузии антигемо-фильных препаратов. Наиболее вероятное объяснение этого феноме­на - различия в структуре антигенов прокоагулянтного компонента

_t

Многоликая гемофилия 157

фактора VIII матери и сына. Впервые мутация гена гемофилии и раз­витие ингибирующих антител могли произойти в различные периоды внутриутробного развития плода. Интересно также, что этому пациен­ту в возрасте 24 лет была произведена спленэктомия по поводу трав­матического разрыва селезенки, после которой титр ингибитора не из­менился. Это в определенной степени может указывать на отсутствие существенного значения этого органа в иммуногенезе ингибиторной гемофилии. Второй пациент из гемофилической семьи. При первом обращении в ГНЦ ему было 9 мес. Трансфузионная терапия перед этим не проводилась.

Из представленных выше данных следует, что у всех пациентов, независимо от возраста, необходимо исследовать кровь на наличие ингибитора сразу, как только установлена гемофилия.

Если в общей популяции больных гемофилией соотношение се­ мейных и спорадических случаев составляет 70 и 30%, то в популя­ ции больных гемофилией Аи это соотношение меняется - 40 и 53% соответственно. В 7% наблюдений данные о семейном анамнезе у наших пациентов отсутствовали. Таким образом, при гемофилии, обус­ ловленной новыми мутациями, вероятность развития ингибитора больше. г •■

В соответствии с общепринятой классификацией мы вьщеляемя две группы пациентов:

Первая - с низким титром ингибитора (low responders) - до 10 BE.

Вторая - с высоким титром ингибитора (high responders) - выше 10 BE.

Процентное соотношение пациентов с высоким титром ингибитора в 2 раза больше, чем с низким. Отсюда следует, что при лечении боль­шинства пациентов как в плановом, так и в экстренном порядке имели место значительные трудности в преодолении резистентности к спе­цифической терапии.

Интересно отметить, что у 3 пациентов имели место сопутствую­щие врожденные аномалии, в том числе: тетрада Фалло - 1, компен­сированный стеноз устья легочной артерии - 1, аневризма височной артерии -1.

Из 60 у 37 (61,7%) больных гемофилией А установлена взаимосвязь между появлением ингибитора и предшествующим применением оп­ределенных гемостатических средств. Криопреципитат был наиболее вероятной причиной развития ингибитора у 19 больных (31,7%), при-

158 ЮЛ. Андреев

чем у 18 из них его применяли не систематически и в малых дозах, у одного пациента его использовали с профилактической целью, вводя 1 раз в неделю в течение нескольких лет Применение высокоочищен-ных коммерческих препаратов фактора VIII стало причиной развития ингибитора у 13 (21,7%) больных, в том числе моноклональных - у 2. Несистематическое применение антигемофильной плазмы как причи­на развития ингибитора отмечено у 5 пациентов, из них у 2 это ослож­нение развилось на фоне сепсиса. У 22 пациентов сведения о связи развития ингибитора с каким-либо определенным видом гемостатичес-кого обеспечения отсутствовали.

Совокупность представленных данных дает основание сделать два замечания, имеющих, по нашему мнению, принципиальное значение для отечественного здравоохранения.

Первое - криопреципитат на ранних этапах лечения часто приме­няют не регулярно и в сильно заниженных дозах, не адекватных тяжести кровотечения, что не приносит существенной пользы боль­ным. У определенной части из них это может привести к развитию ингибитора, у другой части к аллоиммунизации, протекающей по типу псориаза, в том числе и тяжелого. У 70% больных с гемофилией, осложненной ингибитором, в ответ на введение криопреципитата отмечают различного типа аллергические реакции, которые в 0,05% случаев сопровождаются развитием астматического статуса, сливной геморрагической сыпью на коже по типу синдрома Шенлейна-Геноха. Для выведения таких пациентов из тяжелого состояния, как правило, требуется продолжительная (две недели и более) кортикостероидная терапия.

Второе - в связи с расширением ассортимента и большей доступ­ностью коммерческих антигемофильных препаратов необходимо по­высить требования к их качеству при закупке у различных фирм и рас­пределению на территории Российской Федерации.

Особенности клинического течения

Поражение суставов - главная ортопедическая проблема при гемо­филии. Выявлен ряд клинико-рентгенологических особенностей пора­жения суставов при гемофилии Аи.

Рецидивы гемартроза при гемофилии, осложненной ингибитором, отмечаются в 2-3 раза чаще, чем при классической форме заболева­ния, при этом:

Многоликая гемофилия 159

1. Боль в суставе усиливается чрезвычайно быстро, как правило, сопровождается высокой (до 39°С и выше) лихорадкой и удерживают­ся более длительное время, чем у больных без ингибитора;

2. Изменение костных компонентов суставов опережает по степени выраженности поражение мягкотканных компонентов: быстро прогрес­сируют остеопороз и атрофические изменения в костной системе. В течение 2-3 лет изменения в пораженных суставах приобретают деге­неративный характер. У 3 (38%) больных в возрасте от 6 до 15 лет отмечено поражение мыщелков бедра и пяточной кости по типу псев­доопухоли (рис. 35, см. вклейку). У 2 пациентов поражение пяточной кости было билатеральным. Общее число наблюдений - 5, что из чис­ла пациентов детского и подросткового возрастов составляет 62%. Это в 15 раз чаще, чем в популяции детей, страдающих тяжелой гемофи­лией, но не имеющих ингибитора (4%). У больных с ингибитором в 2 раза чаще отмечены переломы 21,8% (13 человек), особенно в облас­ти дистального метафиза бедра, в то время как в общей популяции больных, поданным клиники, они составляют 11%.

3. У больных с ингибитором чаще развивается гнойная инфекция. Из 60 больных 8 (13%) были госпитализированы в ГНЦ с гнойно-сеп­тическими артритами, в том числе один из них с поражением 5 суста­вов и 1 пациент с комбинированным поражением сустава и бедра псев­доопухолью с множественными некрозами мягких тканей (рис. 36, см. вклейку). Исследование гуморального иммунитета не выявило у них каких-либо существенных отклонений от нормы.

В настоящее время нам не известны истинные механизмы разви­тия гнойной инфекции у больных с гемофилией, осложненной ингиби­тором. Важное значение, по-видимому, имеет массивное размозжение тканей, множество некрозов, возникающих в результате быстрого на­растания геморрагии, трудности их профилактики и лечения.

Морфологические изменения при классической гемофилии и гемо­филии, осложненной ингибитором, не имеют существенных различий. Обращает на себя внимание наличие гистио-лимфоцитарной инфиль­трации мягких тканей, очагов обширных кровоизлияний различной дав­ности и степени организации. Хрящевая ткань активна в отношении костеобразования. Костные балки, как правило, имеют выраженные очаги рассасывания, очень много кист, часть из них пустая, другая часть заполнена фиброретикулярной тканью. Надкостница местами или на значительном протяжении, в зависимости от стадии поражения, изъе-

160

Ю.Н. Андреев

дена. В некоторых местах к ней прирастают массивные пучки фибро-ретикулярной ткани, что свидетельствует о существенной дезоргани­зации кровообращения и гипоксии тканей.

При поражении кости по типу псевдоопухоли кость на отдельных участках несовершенна по своему строению, имеет «перистый» вид. Со стороны периоста отмечается резкая изъеденность контура с обра­зованием узур. Костные балки в большинстве своем, с неровными кра­ями, имеются очаги рассасывания и изъеденности, многие имеют мо­заичный характер. Выражено расстройство кровообращения. Опреде­ляются очаговые кровоизлияния в строму, полнокровие, расширение сосудов с заполнением их эритроцитами. Среди жировых клеток кост­ного мозга обнаруживается значительное количество плазматических клеток, стенки сосудов костного мозга утолщены.

Представленные выше особенности гистологических изменений суставов дают основание предположить наличие аутоиммунного ком­понента в развитии артропатии, что при дополнительных иммунных нарушениях (наличие ингибитора, иммунных комплексов) определяет их более тяжелое течение.

Общая характеристика изменений опорно-двигательной системы у больных гемофилией Аи в зависимости от возраста показана в табл. 15.

Следующий клинический пример демонстрирует тяжесть клиничес­кого течения и сложности гемостатической терапии у больных с гемо­филией, осложненной ингибитором.

Многоликая гемофилия 161

Больной Р., 24 лет, рост 187 см, масса тела 65 кг, находился на лечении в ОРВОГ с 08.04 по 04.12.99 г. Впервые в возрасте 3 лет отмечено кровоизлия­ние в правый коленный сустав с последующим развитием синовита и дефор­мирующего артроза. Проводилась эпизодическая терапия криопреципитатом в небольших дозах. В 14 лет на фоне многократного применения криопреципи-тата отмечено появление ингибитора. В связи с частыми, от 4 до 6 раз в месяц, рецидивами гемартроза, неэффективностью консервативного лечения, разви­тием ингибитора и тяжелыми аллергическими реакциями был направлен для лечения в ГНЦ РАМН.

Астенического телосложения с плохо развитой мышечной системой. Пра­вый коленный сустав деформирован, надколенник мaлoпoдвижf н, ограниче­ние движений в пределах 165-80°. Левый локтевой сустав - умеренная де­формация и ограничение движений в пределах 170-40°. Рентгеноморфологи-ческие изменения в обоих суставах соответствуют 11-111 стадии гемофиличес-кой артропатии. Кроме того, выявлен врожденный компенсированный порок сердца в виде стеноза аортального клапана, подтвержденный данными аус-культации, фонографии и рентгенографии.

Содержание фактора VIII - 0%, ингибитор к фактору VIII - 10,5 BE.

Морфологические и биохимические данные исследования крови и мочи без особенностей.

Произведена синовэктомия правого коленного сустава. Гемостатическая терапия включала повторные сеансы ПАФ, использование криопреципитата, кортикостероиды. На 9-е сутки после операции отмечен краевой некроз кожи (рис. 37А, см. вклейку), что потребовало применения ГБО. С осложнением удалось справиться. Общий результатлечения-благоприятный. Движения всуставе вос­становлены в пределах 180-90°. Кровоизлияния в этот сустав прекратились, но продолжались частые рецидивы их в левый локтевой сустав. В этой связи че­рез год ему произведена синовэктомия левого локтевого сустава. Течение пос­леоперационного периода на фоне терапии нейтрализующими дозами Гемофила М благоприятное. Функция сустава полностью восстановилась (рис. 37Б, см. вклейку). В течение последующих 6 лет кровоизлияний в оперированные суста­вы не былс, несмотря на то, что титр ингибитора составлял у него от 10,5 до 27 BE. Неоднократно обращался за помощью в амбулаторный центр ГНЦ и наблю­дался в стационаре по поводу гемартроза правого плечевого сустава, гематурии и почечной колики, обширных подкожных гематом в области предплечий и бе­дер. Замечен в употреблении наркотиков. На этом фоне в декабре 1996 г у него развились гнойные артриты правого коленного и правого плечевого суставов, септицемия. Сразу начата системная терапия цефобидом и метрогилом с уче­том чувствительности к ним бактериальной флоры (выделен St. aureus). Ежед­невно производили аспирацию гноя, промывание полости суставов диоксиди-ном с последующим введением в них линкомицина по 9 мг + контрикал 20000 ЕД (47 лечебных пункций правого коленного и 21 пункция правого плечевого