К онтрольные вопросы
1. Дозирование в технологии лекарственных форм. Понятие о дозах. Способы дозирования, применяемые при изготовлении лекарственных средств в аптеках.
2. Средства измерения. Метрологический контроль.
3. Дозирование по массе. Факторы, влияющие на точность дозирования по массе. Правила дозирования сыпучих фармацевтических субстанций, жидкостей с высокой и низкой плотностью.
4. Весы, применяемые в аптечной практике для дозирования лекарственных средств. Разновесы. Уход за аптечными весами и разновесами. Метрологические характеристики весов.
5. Дозирование по объему. Факторы, влияющие на точность дозирования по объему. Характеристика аптечной мерной посуды. Правила работы с мерной посудой.
6. Дозированию каплями. Стандартный и нестандартный каплемеры.
Р
АЗДЕЛ
4. ТЕХНОЛОГИЯ ПОРОШКОВ.
Наиболее древней лекарственной формой являются порошки. О них упоминается в древнеегипетских папирусах, в работах Гиппократа, Диоскорида, Авиценны. Порошки (pulveres) - твердая лекарственная форма для внутреннего, наружного и инъекционного применения, представляющая собой свободные всесторонне дисперсные системы без дисперсионной среды.
Порошки по сравнению с другими лекарственными формами обладают рядом преимуществ:
высокая биологическая доступность фармсубстанций;
простота изготовления;
портативность при транспортировке;
универсальность состава (в порошках могут прописываться субстанции гидрофильные, гидрофобные, растворимые и нерастворимые в воде);
возможность обеспечения как местного, так и общего дей ствия на организм;
точность дозирования;
большая устойчивость при хранении по сравнению с жидкими лекарственными формами;
возможность внутриаптечной заготовки и использования полуфабрикатов в технологическом процессе.
Наряду с преимуществами, порошки имеют и некоторые недостатки:
более медленный в сравнении с растворами фармакологический эффект из-за растворения перед всасыванием;
раздражающее действие на слизистые оболочки, например, хлоралгидрата, бромидов, салицилатов и др.;
неудобство приема порошков с горьким вкусом, пахучими и красящими фармацевтическими субстанциями;
недостаточная стабильность отдельных ингредиентов при хранении вследствие потери кристаллизационной воды, поглощения оксида углерода (IV) и превращения в другие соединения, окисления кислородом воздуха, поглощения воды из воздуха и отсыревания.
Государственная фармакопея Республики Беларусь предъявляет к порошкам следующие требования:
сыпучесть;
соответствие описанию (внешний вид, цвет, запах);
однородность смешения;
степень дисперсности;
допустимые нормы отклонений в общей массе, в массе отдельных доз и их количеств, в массе входящих в пропись рецепта ингредиентов.
Порошки классифицируют по способу применения, составу, характеру дозирования.
По способу применения различают порошки для орального применения, наружного применения, инъекционного введения после растворения в соответствующем растворителе.
По составу порошки делят на простые (Pulveres simplex), состоящие из одной фармацевтической субстанции и сложные (Pulveres composita), состоящие из нескольких фармацевтических субстанций.
По характеру дозирования:
недозированные порошки (перечисляются фармацевтические субстанции и указывается их количество), например:
Rp.: Talci 5,0
Amili 6,0
Zinci oxyli 8,0
Misce, fiat pulvis.
Da. Signa. Присыпка.
дозированные порошки, выписанные разделительным способом (выписывают массу фармацевтической субстанции и вспомогательного вещества на все дозы и указывают, на сколько доз следует разделить выписанную в прописи рецепта массу порошка):
Rp.: Analgini 3,0
Sacchari 20,0
Misce, fiat pulvis.
Divide in partes equales N 10
Da. Signa. Внутреннее. По 1 порошку 2 раза в день.
дозированные порошки, выписанные распределительным способом (массы фармацевтической субстанции и вспомогательного вещества выписывают из расчета на одну дозу и указывают, сколько таких доз следует изготовить):
Rp.: Analgini 0,3
Sacchari 2,0
Misce, fiat pulvis.
Da tales doses N 10
Signa. Внутреннее. По 1 порошку 3 раза в день.
Особенности технологии изготовления порошков.
Технология простых порошков включает вспомогательные работы (подготовка помещений, оборудования, персонала, вспомогательных материалов, контейнеров и упаковочных средств), изготовление лекарственной формы, которая в основном сводится к развеске фармацевтической субстанции в соответствии с дозами, указанными в рецепте. При этом мелкодисперсные средства (крахмал, натрия гидрокарбонат, натрия сульфат) и предназначенные для растворения самими пациентами перед употреблением реализуются неизмельченными. Например, по рецепту
Rp.: Nаtrii sulfatis 25,0
Da. Signa. Внутреннее. Растворить в 1/2 стакана воды.
взвешивают 25,0 г натрия сульфата и помещают в стеклянный контейнер или бумажный пакет с основной этикеткой «Внутреннее», дополнительной - «Хранить в сухом месте».
Измельчению подвергаются лишь кристаллические и труднорастворимые фармацевтические субстанции. По рецепту
Rp.: Streptocidi 0,5
Da tales doses N 20
Signa. Внутреннее. По 1 порошку 3 раза в день.
взвешивают 10,0 г стрептоцида, измельчают в ступке № 5 с добавлением 50 капель спирта этилового, развешивают на 20 доз в бумажные капсулы с этикетками «Внутреннее» и «Хранить в сухом месте».
Преимущественно в аптеке изготавливают сложные порошки. Сложные порошки могут состоять из фармацевтических субстанций с различными физико-химиче6скими свойствами. В сложных порошках в широких пределах варьируются количественные соотношения ингредиентов. Поэтому при изготовлении таких порошков используют различные приемы, обеспечивающие максимальную однородность и точность дозирования смеси.
Технология их изготовления представлена на рисунке 4.
ВР - 1.1. Подготовка
помещений ВР
– 1.2. Подготовка персонала
ВР
– 1.3. Подготовка оборудования
ВР
– 1.4. Подготовка вспомогательного
материала и упаковочных средств
ТИ
– 1.1.Фармацевтическая экспертиза
рецепта ТИ
– 1.2. Расчеты на обратной стороне ППК ТИ
– 1.3. Выбор ступки ТИ
– 1.4. Взвешивание фармацевтических
субстанций и вспомогательных веществ ТИ
– 1.5. Измельчение
ТИ
– 1.6. Просеивание
ТИ
– 1.7. Смешивание
ТИ – 2.1. Оценка
сыпучести
ТИ
– 2.2. Оценка смешивания однородности
ТИ
– 3.1.
Дозирование
в капсулы
ТИ – 4.1. Письменный
контроль
ТИ
– 4.2.Опросный, физический, органолептический,
химический
контроль
УМР – 1.1. Упаковка
порошков в коробки или пакеты УМР
– 1.2. Этикетирование УМР
– 1.3. Реализация и
контроль при
реализации
Рис. 4 - Технологическая схема изготовления порошков в аптеках.
ВР-1 предусматривают подготовку помещений, аппаратуры и оборудования, персонала и санитарно-гигиенической одежды, вспомогательных материалов и упаковочных средств.
ТИ-1 начинается с фармацевтической экспертизы рецепта врача, которая заключается в проверке правильности оформления рецепта в соответствии с Постановлением Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 181 от 31.10.2008 г. «О внесении изменений и дополнений в постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 27 декабря 2006 г. № 120 и от 31 октября 2007 г. № 99», наличия всех необходимых печатей, штампов и подписей.
Проверка разовых и суточных доз лекарственных средств списков «А» и «Б» проводится для порошков перорального применения с учетом возраста пациента и назначения врача, норм единовременной реализации наркотических средств, психотропных веществ - в соответствии с Постановлением МЗ РБ № 181 от 31.10.2008 г.
Проверка совместимости ингредиентов проводится с учетом физико-химических свойств фармацевтических субстанции и вспомогательных веществ и их количеств в соответствии с таблицами несовместимостей.
На обратной стороне паспорта письменного контроля производятся необходимые расчеты. Общая масса, развеска и количество указывается на лицевой стороне паспорта письменного контроля.
ТИ-2 предусматривает оценку сыпучести и однородности порошковой смеси.
На этапе ТИ-3 в аптеках изготовление порошков производят в ступках из фарфора, агата или латуни. Чаще всего в аптечной практике применяют фарфоровые ступки. Снаружи ступки покрыты глазурью, внутренняя рабочая поверхность ступок пористая и матовая. Фарфоровые ступки выпускают семи номеров. Характеристики ступок приведены в таблице 2.
Таблица 2 - Параметры аптечных ступок.
№ |
Диаметр, мм. |
Рабочая поверхность |
Рабочий объем, см3. |
Время измель- чения, с |
Макси-мальная загрузка, г |
Опти- мальная загрузка, г |
|
см2 |
коэф. |
||||||
1 |
50 |
45 |
1 |
20 |
60 |
1,0 |
0,5 |
2 |
75 |
90 |
2 |
80 |
90 |
4,0 |
1,5 |
3 |
86 |
90 |
2 |
80 |
90 |
4,0 |
1,5 |
4 |
110 |
135 |
3 |
160 |
120 |
8,0 |
3,0 |
5 |
140 |
225 |
5 |
320 |
150 |
16,0 |
6,0 |
6 |
184 |
450 |
10 |
960 |
210 |
48,0 |
18,0 |
7 |
243 |
765 |
17 |
2240 |
300 |
112,0 |
42,0 |
Общая масса порошков должна быть близка к оптимальной и не превышать максимальную загрузку. Номер ступки находят по ее диаметру. Так, по прописи
Rp.: Atropini sulfatis 0,005 Sacchari 0,2 Misce, fiat pulvis Da tales doses N 10 Signa. Внутреннее. По 1 порошку 3 раза в день. |
0,05 2,0 m=2,0 р=0,2 |
общая порошковая масса 2,0 г. Для изготовления порошка в соответствии с таблицей 2 берут ступку № 2 и подбирают к ней пестик. Взвешивание рассчитанного количества ингредиентов производят на ручных весах ВР-1 и ВР-5. Субстанция, измельчаемая в ступке первой (сахар), теряется в ее порах и порах пестика. Количество теряемой субстанции зависит от её структуры. Учитывая потери при затирании пор, в ступку первыми вносят:
вспомогательное вещество или фармацевтическую субстанцию общего списка, а при их отсутствии - ту субстанцию, которая прописана в бόльшем количестве по сравнению с другими ингредиентами;
если в рецепте прописано две и более фармацевтические субстанции в равных количествах, поры ступки затирают субстанцией, имеющей наименьшие абсолютные потери в ступке № 1 (табл. 3);
Таблица 3 - Потери фармацевтических субстанций при растирании в ступке № 1.
Фармацевтическая субстанция |
Потери, мг |
Фармацевтическая субстанция |
Потери, мг |
Анальгин |
22 |
Ксероформ |
57 |
Анестезин |
24 |
Левомицетин |
29 |
Антипирин |
10 |
Магния оксид |
16 |
Барбамил |
41 |
Магния сульфат |
17 |
Барбитал |
13 |
Ментол |
17 |
Барбитал-натрий |
12 |
Метилурацил |
10 |
Бромизовал |
19 |
Натриябензоат |
20 |
Бромкамфора |
15 |
Натрия гидрокарбонат |
11 |
Висмута нитрат основной |
42 |
Натрия салицилат |
23 |
Гексаметилентетрамин |
26 |
Норсульфазол |
22 |
Гексамидин |
15 |
Папаверина гидрохлорид |
10 |
Глина белая |
14 |
Пентоксил |
23 |
Глюкоза |
7 |
Резорцин |
27 |
Дибазол |
18 |
Сахар |
21 |
Железо восстановленное |
11 |
Сера очищенная |
24 |
Железалактат |
24 |
Сальсолин |
8 |
Калия бромид |
15 |
Синтомицин |
30 |
Калия йодид |
21 |
Стрептоцид |
23 |
Кальция глицерофосфат |
25 |
Сульфадимезин |
18 |
Кальция карбонат |
14 |
Танин |
11 |
Кальция лактат |
12 |
Теобромин |
18 |
Камфора |
24 |
Темисал |
37 |
Кислота аскорбиновая |
12 |
Теофиллин |
16 |
Кислота ацетилсалициловая |
33 |
Терпингидрат |
15 |
Кислота бензойная |
34 |
Фенилсалицилат |
24 |
Кислота никотиновая |
15 |
Фенобарбитал |
18 |
Кислота салициловая |
55 |
Фталазол |
19 |
Кодеин, кодеина фосфат |
7 |
Хинидина сульфат |
21 |
Кофеин |
15 |
Цинка оксид |
36 |
Кофеин-бензоат натрия |
16 |
Этазол |
18 |
если ингредиенты в составе порошков прописаны в разных количествах, то смешивание начинают с субстанции, входящей в бóльших количествах, затем добавляя остальные компоненты по принципу от меньшего к большем;
если субстанции в данном варианте отличаются по размеру кристаллов, измельчение начинают с крупнокристаллической субстанции;
в остальных случаях учитывают относительную потерю фармацевтической субстанции.
Относительная потеря - это абсолютная потеря фармацевтической субстанции в рабочей ступке, выраженная в процентах. Она рассчитывается по формуле:
,
где а - абсолютная потеря фармацевтической субстанции в ступке № 1, г; К - коэффициент рабочей поверхности ступки (показывает, во сколько раз рабочая поверхность данной ступки больше, чем ступки № 1), находится по таблице; m - масса фармацевтической субстанции по прописи, г.
Первыми после затирания пор в ступку помещаются трудноизмельчаемые субстанции: ментол, камфора, тимол и др. Их измельчают отдельно со вспомогательной жидкостью (спирт этиловый и эфир диэтиловый), количество которой берется в зависимости от формы кристаллов ингредиентов. Обычно на 1,0 камфоры, ментола, тимола добавляют 10 капель спирта этилового 96 % или 15 капель эфира диэтилового. Для измельчения 1,0 борной кислоты, натрия тетрабората добавляют 5 капель спирта этилового 96 % или 8 капель эфира диэтилового. С помощью этих жидкостей измельчают также йод, салициловую кислоту.
Для порошков, в состав которых входят легковесные субстанции, при выборе номера ступки масса легковесного компонента теоретически удваивается. Легковесными субстанциями являются ликоподий, магния карбонат, темисал, тальк. Легковесные субстанции имеют высокую степень дисперсности и поэтому их можно добавлять к измельченной смеси кристаллических субстанций без дополнительного измельчения. Их вводят в порошковую смесь в последнюю очередь, чтобы избежать потерь при их распылении.
Остальные порошки в этом случае вводятся до испарения спирта этилового или эфира диэтилового, чтобы избежать укрупнения частиц. Ингредиенты полностью добавляются в ступку и смешиваются друг с другом, если их соотношение не превышает 1:5. Если же соотношение большее, то из ступки необходимо отсыпать часть порошка, внести входящие ингредиенты, соблюдая правило «от меньшего количества к большему».
Согласно ГФ РБ, порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом и иметь размер частиц не более 0,160 мм, если нет других указаний в частных статьях.
Фармацевтические субстанции для присыпок растирают до размера частиц 0,10 мм. Для этого в аптеках можно использовать кофемолки, аппарат М.А. Исламгулова (рис.5).
О
ценка
качества готовой лекарственной формы
(ТИ-4) включает качественный и количественный
анализ лекарственной формы. При этом
оценивается степень
измельченности, допустимые нормы
отклонений в общей массе, в массе
отдельных доз и их количества, в массе
входящих в пропись рецепта (требования)
веществ, соответствие описанию (внешний
вид, цвет, запах).
Рис. 5 - Мельница М.А. Исламгулова
На этапе УМР-1 для упаковки отдельных доз порошков используют бумажные капсулы. В зависимости от свойств входящих ингредиентов используют простые, парафинированные, пергаментные и желатиновые капсулы.
Разделение на дозы простых и сложных порошков производится по массе с помощью ручных аптечных весов и по объему с помощью дозаторов типа ТК-3 (рис. 6) или типа ДП-2 (рис. 7) и других.
Реализуют порошки в контейнерах в виде коробок, пакетов или флаконов. Порошки оформляют в зависимости от назначения основными этикетками утвержденных образцов: «Порошки», «Наружное», «Внутреннее», а затем предупредительными этикетками с учетом свойств фармацевтических субстанций: «Хранить в защищенном от света месте».
Срок хранения порошков в аптеке 10 суток в соответствии с ГФ РБ.
Рис. 6 - Прибор ТК-3 для фасовки порошков.
Лекарственные средства наркотические, психотропные и списка «А» применяются в дозах порядка тысячных и десятитысячных долей грамма, лекарственные средства списка «Б» - в сотых и десятых долях грамма.
Рис. 7 - Дозатор ДП-2: 1 – вертикальный бункер; 2 – электромотор; 3 – мешалка; 4 – шнеки; 5 – дозировочная чашка; 6 – чашка для разновесов; 7 – регулировочный микровинт; 8 – бункер, электромотор и весы, смонтированные на шасси; 9 – фотодатчик; 10 – осветитель; 11 – флажок; 12 – винт; 13 – муфта; 14 – механический успокоитель.
Технология порошков с фармацевтическими субстанциями списков «А» и «Б». Тритурации.
При изготовлении порошков с субстанциями списков «А» и «Б», наркотическими средствами, психотропными веществами в количестве меньше 0,05 г на всю массу порошка согласно требованиям нормативной документации применяют тритурации.
Тритурация - смесь наркотического средства, психотропного вещества, фармацевтических субстанций списков «А» или «Б» со вспомогательным наполнителем (чаще с молочным сахаром) в соотношении 1:10 или 1:100. Тритурация 1:10 содержит 1 часть наркотического, психотропного, веществ списков «А» или «Б» и 9 частей молочного сахара. Она используется, как правило, когда в рецепте общее количество наркотического, психотропного, веществ списков «А» или «Б» достигает сантиграммов. Тритурация 1:100 содержит 1 часть наркотического, психотропного, веществ списков «А» или «Б» и 99 частей молочного сахара и используется, как правило, тогда, когда общее количество наркотического, психотропного, веществ списков «А» или «Б» в рецепте не превышает тысячных долей грамма. Тритурации готовят в аптеке в количестве, достаточном для обеспечения примерно месячной потребности. Каждые 15 дней тритурации вновь перемешивают в отдельной ступке для уменьшения расслаивания.
Например, при изготовлении тритурации атропина сульфата 1:100, взвешивают 4,95 г молочного сахара, помещают в отдельную ступку, тщательно измельчают, отсыпают часть его на капсулу, оставив в ступке приблизительно 0,05 г. На специальных весах из шкафа «А» взвешивают 0,05 г атропина сульфата, помещают в ступку, тщательно растирают до получения однородной смеси, затем в 7-9 приемов при тщательном перемешивании добавляют остальное количество молочного сахара, тритурацию помещают в небольшой штанглас с этикеткой:
Trituratio Atropihi sulfatis 1 : 100 cum Saccharo lactis
(0,001 Atropini sulfatis =0, 1 triturationis)
Дата Подпись лица, изготовившего тритурацию.
Ценность молочного сахара как разбавителя заключается в том, что он не гигроскопичен и имеет плотность (1,52 г), близкую к плотности солей алкалоидов и других субстанций списков «А» или «Б». Если в состав рецепта, кроме субстанций списков «А» или «Б», выписанных в дозе меньше 0,05 г (то есть в случае использования тритурации) входит сахар, то, чтобы не увеличивать массу одного порошка, рекомендуется уменьшить количество сахара на массу тритурации. Если в рецепте отсутствует сахар, то развеска порошка увеличится за счет тритурации.
Хранение, учет и реализация наркотических, психотропных, списков «А» или «Б» лекарственных средств в аптеках регламентируется Постановлением № 181 от 31.10.2008 г., Постановлением МЗ РБ № 26 от 28.05.2003 г, Постановлением МЗ РБ № 51 от 28.12.2004 г, Постановлением МЗ РБ № 16 от 24.06.2005 г.
Технология порошков с пахучими, красящими фармацевтическими субстанциями и экстрактами.
Экстракты - концентрированные вытяжки из лекарственного растительного сырья. По консистенции различают густые, жидкие и сухие экстракты. В технологии порошков в основном используют два экстракта красавки: густой, содержащий 1,4-1,6 % алкалоидов в пересчете на гиасциамин, и сухой, содержащий 0,7-0,8 % алкалоидов в пересчете на гиасциамин.
Для удобства работы в аптеках из экстракта густого готовят его раствор 1:2 в соответствии с фармакопейной статьей. Для этого 100 частей экстракта густого растворяют в смеси из 60 частей воды, 10 частей спирта этилового и 30 частей глицерина. Такие растворы густых экстрактов хранят не больше 16 дней. На этикетках штангласов, где они хранятся, обозначают название раствора и число капель, которое соответствует 0,1 г исходного густого экстракта.
Если в рецепте нет точного указания о форме экстракта, то используют экстракт густой. Сухой экстракт красавки и раствор густого экстракта применяются в двойном количестве. Способ изготовления с экстрактами зависит от консистентных свойств экстракта, входящего в их состав. Если в состав сложных порошков входит сухой экстракт 1:2, то его готовят по общим правилам изготовления сложных порошков. Перед началом работы следует проверить разовую и суточную дозы экстракта красавки, как лекарственного средства списка «Б».
Густые экстракты, обладая вязкой консистенцией, плохо распределяются в общей массе порошка и требуют специальных приемов при взвешивании. Вырезают из фильтровальной бумаги два одинаковых кружка диаметром около 2 см, которые кладут на чашки однограммовых ручных весов и уравновешивают. Навеску помещают на середину кружка фильтровальной бумаги и прибавляют или удаляют экстракт только после снятия кружка с чашки весов. Для отделения бумаги наружную поверхность ее смачивают несколькими капелями растворителя спирта этилового 20 %.
Готовят порошковую смесь по правилам сложных порошков: в ступке оставляют небольшое количество смеси или двойное по отношению навески густого экстракта и густой экстракт красавки с головки пестика переносят на часть порошка, находящегося в ступке путем осторожного, без сильного надавливания на пестик, вращения и растирания. Порошковую массу растирают до равномерного окрашивания, а затем смешивают с остальной массой порошка.
Раствор густого экстракта 1:2 отмеривают каплями равномерно в порошковую смесь в соответствии с указаниями на этикетке флакона-капельницы.
При использовании сухого или раствора густого экстракта красавки масса одного порошка всегда будет больше, чем при использовании густого экстракта. Порошки с экстрактами реализуют в парафинированной или вощеной бумаге.
К красящим субстанциям относятся акрихин, бриллиантовый зеленый, калия перманганат, метиленовый синий, рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат и др. (Приказ МЗ РБ № 149 от 19.05.1998 г «Об утверждении Инструкции по организации хранения на аптечных складах, в аптечных учреждениях и предприятиях лекарственных средств и изделий медицинского назначения»).
Изготовление порошков с красящими субстанциями должно производиться на специально отведенном столе, с использованием отдельных ступки и весов. Во избежание втирания красящих субстанций в поры ступки и пестика, необходимо вначале растереть в ступке другие, неокрашенные ингредиенты. В неокрашенных субстанциях в ступке делают лунку, помещают в них красящую субстанцию, присыпают сверху слоем неокрашенных и аккуратно перемешивают. Возможно помещение красящей субстанции между двумя слоями неокрашенной, что позволяет уменьшить ее потери. Например, по рецепту
Rp.: Riboflavini 0,001 0,06
Sacchari 0,2 12,0
Misce, fiat рulvis. _____________
Da tales doses N 60 m = 12,06
Signa. Внутреннее. По 1 порошку p = 0,2