Глава 13

З РИТЕЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ ПРИ АЛЬБИНИЗМЕ У ДЕТЕЙ И СПОСОБЫ ИХУЛУЧШЕНИЯ

Э.Н. Эскина

Альбинизм — наследственное заболе­вание, внешне проявляющееся нару­шением пигментации кожи, волос, глаз.

Клинические и генетические вари­анты проявления альбинизма очень разнообразим. Основными клиниче­скими признаками альбинизма явля-ются полное или частичное отсутствие пигментации волос, глаз (глазокож-ный альбинизм — ГКА) или только глаз (глазной альбинизм — ГА) в соче-тании с нарушением формирования макулярной области, перекреста зри-тельного нерва в хиазме, нистагмом, фотофобией. В результате формирует-ся комплекс офтальмологических сим­птомов, характерных для практически любой формы альбинизма: нарушение рефракции, горизонтальный толчко-образный нистагм, светобоязнь, мало-пигментированная радужка, гипопиг-ментация глазного дна, отсутствие фо-веального рефлекса, значительное снижение остроты зрения и наруше­ние стереопсиса [Эскина Э.Н., 1995; Abadi R., Pascal E., 1989; Witkop C.J. et al., 1989; Lisa Me Ham M., Fulton A., 1992].

В связи с выраженным снижением остроты зрения, светобоязнью, повы­шенной зрительной утомляемостью такие дети вынуждены обучаться в специализированных учреждениях для слабовидящих. У них значительно снижена работоспособность и высок риск развития онкологических заболе-ваний кожи. Пациенты с альбинизмом нуждаются в медицинской помощи и социальной адаптации.

Распространенность альбинизма в

мире оценивается по-разному: от

| 1: 17 000 [Witkop C.J. et al., 1989] до

1:15 000 fWilson G., McWilliams I.H.M.,

1998]. При изучении частоты этого за-болевания в США обнаружено, что наиболее распространенным является П-гензависимый альбинизм. Эта фор­ма альбинизма также преобладает сре-ди населения африканского и азиат­ского регионов, а частота Х-связан-ного ГА составляет в этих странах 1 : 50 000. Известно, что в Великобри-тании около 4 тыс. людей страдают альбинизмом. Точные данные о рас-пространенности альбинизма в России в последние годы неизвестны.

Несмотря на то что альбинизм — достаточно редкая патология, в неко-торых этнических группах наблюдает-ся необычно высокий процент случаев альбинизма, что обусловлено значи­тельным имбридингом. Например, синдром Германского — Пудлака наи­более часто встречается среди пуэрто-риканцев.

13.1. Патогенез альбинизма и его классификация

Метаболизм меланина и его нарушения при альбинизме. В основе заболеваний, относящихся к альбинизму, лежит на­следственный или возникший в ре­зультате мутаций дефект метаболизма меланина, приводящий к уменьшению количества или отсутствию пигмента в коже, слизистых оболочках, волосах, глазах [Oetting W.S., 2000; Tomita Y., Suzuki T., 2004]. Функциональные на­рушения, сопровождающие эти забо-левания, обусловлены не только не-возможностью выполнения мелани­ном своей защитной роли, но и ком­плексом других изменений, характер­ных для альбинизма.

Нормальный процесс образования меланина включает превращение ами-

237

Рис. 13.1. Синтез пигментов и возможные нарушения при альбинизме. Объяснение в тексте.

нокислоты тирозина в меланин при участии фермента тирозиназы (рис. 13.1).

На первом этапе синтеза тирозин с помощью тирозиназы окисляется до дигидроксифенилаланина, а затем — до допахинона, который путем не-скольких последовательных реакций преобразовывается в полимеризован-ную форму — эумеланин, имеющий большую молекулярную массу и черно-коричневый цвет. В присутст-вии большого количества цистеина до-пахинон начинает взаимодействовать с ним, в результате чего образуется фео-меланин. Кроме того, феомеланин мо-жет образовываться из дигидроксифе­нилаланина при взаимодействии с глу-татионом. Феомеланин также имеет большую молекулярную массу и крас-

но-коричневый цвет. В процессе реак­ций тирозина с цистеином может об­разовываться третий пигмент — три-хром, имеющий желто-красный цвет и меньшую молекулярную массу.

В настоящее время известны сле­ду ющие факторы, влияющие на обра­зование пигментов: тирозиназа, необ-ходимая на двух первых этапах образо-вания меланина, допахромоксидаза, допахромтаутомераза, индолблоки-рующий и индолконвертирующий факторы, вступающие на последую-щих этапах образования пигмента [Wilson G. et al., 1998]. Отсутствие од­ного из указанных факторов или нару­шение его функции приводит к нару-шению образования пигмента (см. рис. 13.1).

Ферменты тирозиназа и допахром-

238

таутомераза играют особую роль в па­тогенезе альбинизма. Тирозиназа уча­ствует в начальных стадиях образова-ния пигмента, а допахромтаутомера-за — в образовании черно-коричнево-го пигмента. Процесс биосинтеза пиг­ментов происходит в пределах мелано-сом.

В коже меланин защищает поверх-ностные сосуды и ядра мальпигиевых клеток от солнечной радиации; при этом он выступает как абсорбент, ко-торый под действием света выделяет свободные электроны.

В глазу функция меланина более многообразиа и сложна и окончатель-но еще не изучена. Однако известно, что меланосомы специфическим обра­зом участвуют в системе антиокси-дантной защиты клеток пигментного эпителия заднего отрезка глаза, так как обладают выраженными антиокис-лительными свойствами. Некоторые авторы отмечают, что меланосомы эф­фекти вно связывают прооксидантные ионы, в частности ионы железа, и не мёнее эффективно взаимодействуют с активными формами кислорода [Зуе­ва М.В., Цапенко И.В., 1992; Kawasa­ki К. et al., 1986; Marmor M.F., 1991]. По некоторым данным, меланин пиг­ментного эпителия сетчатки защищает клетки от повреждения, вызванного окислительным стрессом, а также от цитотоксических эффектов, обуслов-ленных воспалительными процессами в глазу [Peters S., Schraermeyer V., 2001]. Меланин может накапливать цинк и высвобождать его, когда возни-кает потребность. Это очень важно, поскольку множество ферментов, в том числе супероксиддисмутаза, акти-вируется только в присутствии цинка. Более того, предполагают, что мела­нин стабилизирует процесс накопле-ния липофусцина в пигментном эпи­тели и сетчатки, а также вовлечен в процесс разрушения лизосом и наруж-ных сегментов фоторецепторов.

Отсутствие меланина у лиц с альби-низмом приводит, вероятно компенса-торно, к повышению почти в 2 раза со-1ержания а-токоферола в пигментном

эпителии. Кроме того, меланин, вхо­дящий в состав меланосом, исключи­тельно эффективно поглощает свет, особенно в УФ-области спектра. По­скольку наружные сегменты фоторе-цепторных клеток окружены отростка­ми клеток пигментного эпителия, со-держащими меланосомы, эти отрост-ки, эффективно поглощая рассеянный свет внутри глазного бокала, играют роль экранирующих прокладок и по-вышают разрешающую способность глаза. Следовательно, при альбинизме отсутствие черных меланосом в пиг­ментном эпителии приводит к свето-боязни и повышенному риску светово­го повреждения сетчатки и пигментно­го эпителия. Таким образом, мелано­сомы и макулярный пигмент выполня-ют как оптическую, так и биохимиче­скую (антиоксидантную) функции в системах защиты сетчатки и пигмент­ного эпителия от повреждающего дей-ствия света [Островский МА., 1993; Siskel W., 1987].

По данным J.Silver и J.Sapiro (1981), меланин играёт значительную роль в формировании и развитии централь-ной нервной системы (ЦНС), что кос­венно подтверждается наличнем у лиц с альбинизмом патологического пере­креста зрительного нерва, неправиль­но сформированной макулярной об­ласти и частым сочетанием альбиниз­ма с глухотой и другими нарушениями [Bodensteiner J.B. et al., 1990].

Идентификация вариантов альби­низма основывается на генетических, биохимических и гистологических критериях. Одним из первых тестов, позволивших дифференцировать типы альбинизма, являлся тест с инкубаци-ей волосяной луковицы, который в на-стоящее время не используется. При­менение этого теста позволило выде-лить две разновидности биохимиче­ских нарушении синтеза меланина при альбинизме. Альбинизм, сопровож-дающийся отсутствием фермента ти-розиназы, был назван тирозиназонега-тивным. Волосяные луковицы у таких пациентов не способны к накоплению меланина. В тех случаях, когда кон-

239

центрация меланина в волосяных лу­ковицах в присутствии тирозина повы-шается, альбинизм считают тирозина-зопозитивным.

Классификаци альбинизма. Сущест­вует не мёнее 10 форм альбинизма и множество синдромов, которым со­путствует уменьшение пигментации. Для каждой разновидности альбиниз­ма характерим определенные клини­ческие проявления и тип наследова-ния [Witkop CJ. et al., 1989]. Первая классификация альбинизма была соз-дана на основании результатов клини­ческих, патогенетических и биохими­ческих исследований. При этом описа-ны 10 форм ГКА и 4 формы ГА. Co времёнём некоторые состояния гипо-пигментации стали рассматривать как часть синдрома в числе большого ко-личества нарушений либо как патоло-гию, наблюдающуюся в небольших эт­нических группах [Эскина Э.Н. и др., 1994; Abadi R., Pascal E., 1989; Wit­kop CJ. et al., 1989; Wilson G., 1998].

B to же время активное развитие ге­нетики позволило выделить гены, от-вечающие за процессы формирования пигмента в организме животных и че­ловека [Giebel L.B. et al., 1991; Ponna-zhagart S. et al., 1994]. Следующим ша-гом в упорядочении представлений об альбинизме явилось соотнесение гене­тических нарушений с проявлениями

240

альбинизма, уже известными специа-листам (табл. 13.1) [Oetting W.S., King R.A. 1999].

Доказана ошибочность существо-вавших ранее представлений о нали­чни самостоятельной формы аутосом-но-рецессивного ГА, налични доми-нантного типа наследования альби­низма, а многие синдромы, выделяв-шиеся ранее как самостоятельные, были отнесены в одну группу [Tripa-thi R.K. et al., 1992; Wilson G. et al., 1998].

Стало очевидным, что практически вее формы ГКА наследуются по аутосомно-рецессивномутипу. Так, оба родителя больного ребенка могут яв-ляться только носителя ми гена, но при этом выглядеть здоровыми, а ГА насле-дуется только по Х-сцепленному типу [Abadi R., Pascal E., 1989; Tomita Y. et al., 1989; Lisa McHam M, Fulton A., 1992, 1998]. Получены данные, под-твердившие предположение, что ген, кодирующий активность тирозиназы, ответствен также и за неправильный перекрест волокон зрительнего нерва в хиазме [Jeffery G. et al., 1994].

На основе данных генетических ис­следований и с учетом ранее имевших-ся клинических представлений нами впервые предложена клинико-генети-ческая классификация альбинизма [Эскина Э.Н., 2001]:

1. Тирозиназозависимый ГКА(тип 1):

• 1А-тирозиназонегативный ГКА.

• 1 Б-тирозиназопозитивный ГКА:

• тирозиназозависимый «час- тичный» альбинизм;

• «желтый» альбинизм;

• термочувствительный альби­ низм.

2. П-гензависимый ГКА (тип 2):

• П-гензависимый «частичный» альбинизм;

• «коричневый» альбинизм.

3. ТРП-зависимый ГКА (тип 3).

4. Синдром Германского — Пудлака.

5. Синдром Чедиака — Хигаши.

6. Х-связанный ГА.

7. Синдромы с проявлением кожной гипопигментации, сочетающейся с глухотой.

8. Синдромы с проявлением кожной гипопигментации без глухоты.

9. Гипопигментация, сочетающаяся с иммунодефицитом.

10. Глазная гипопигментация и син­ дром Аперта.