Антитромбоцитарная терапия
Антитромбоцитарная терапия проводится с целью профилактики “обострений” ИБС, а также возникновения нестабильной стенокардии и ИМ. Она направлена на предотвращение пристеночного тромбообразования и, в известной степени, на сохранение целостности фиброзной оболочки атеросклеротической бляшки.
Выше неоднократно упоминалось о том, что в основе “обострений” ИБС и возникновения нестабильной стенокардии (НС) или ИМ лежит разрыв атеросклеротической бляшки в КА с формированием на ее поверхности вначале тромбоцитарного (“белого”), а затем фибринного (“красного”) пристеночного тромба. Начальный этап этого процесса, связанный с адгезией и агрегацией тромбоцитов, подробно описан в разделе 5.2. Упрощенная схема этого процесса, протекающего на поверхности атеросклеротической бляшки, представлена на рис. 5.43.
|
Рис. 5.43. Упрощенная схема образования тромбоцитарного сгустка в области «осложненной» атеросклеротической бляшки. Фактор Виллебранда. Объяснение в тексте |
Напомним, что в результате разрыва атеросклеротической бляшки обнажаются субэндотелиальные тканевые структуры и липидное ядро бляшек, содержимое которого попадает на поверхность разрыва и в просвет сосуда. Обнажившиеся компоненты соединительнотканного матрикса (коллаген, фактор Виллебранда, фибронектин, лиминин, витронектин и др.), а также детрит липидного ядра, содержащий тканевой тромбопластин, активируют тромбоциты. Последние с помощью гликопротеидных рецепторов (Iа, Ib), расположенных на поверхности тромбоцитов, и фактора Виллебранда прилипают (адгезируют) к поверхности поврежденной бляшки, образуя здесь монослой тромбоцитов, рыхло связанных с поврежденным эндотелием.
Активированные и изменившие свою форму тромбоциты высвобождают индукторы последующей взрывной самоускоряющейся агрегации: АДФ, серотонин, фактор 3 и фактор 4 тромбоцитов, тромбоксан, адреналин и др. (“реакция высвобождения”). Одновременно активируется метаболизм арахидоновой кислоты и при участии ферментов циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А2, который также обладает мощным агрегирующим, а также вазоконстрикторным действием.
В результате возникает вторая волна агрегации тромбоцитов и образуется тромбоцитарный агрегат (“белый” тромб). Следует помнить, что в процессе этой стадии агрегации тромбоциты плотно связываются друг с другом с помощью молекул фибриногена, которые, взаимодействуя с рецепторами IIb/IIIа тромбоцитов, плотно “сшивают” кровяные пластинки между собой. Одновременно с помощью фактора Виллебранда тромбоциты прикрепляются к подлежащему субэндотелию.
В дальнейшем активируется система коагуляции гемостаза и образуется фибринный тромб (см. главу 6).
Таким образом, адгезия и агрегация тромбоцитов — это первый начальный этап тромбообразования, важнейшими звеньями которого являются:
функционирование специфических рецепторов тромбоцитов (Iа, Ib, IIb/IIIа и др.), обеспечивающих адгезию и окончательную агрегацию кровяных пластинок, и
активация метаболизма арахидоновой кислоты.
Как известно, арахидоновая кислота входит в состав клеточных мембран тромбоцитов и сосудистого эндотелия. Под действием фермента циклооксигеназы она переходит в эндопероксиды. В дальнейшем в тромбоцитах под действием тромбоксансинтетазы эндопероксиды превращаются в тромбоксан А2, являющийся мощным индуктором дальнейшей агрегации тромбоцитов и одновременно обладающий вазоконстрикторным действием (рис. 5.44).
|
Рис. 5.44. Схема метаболизма арахидоновой кислоты и механизм действия аспирина (А) и курантила (К). Красными стрелками оьозначено ингибирование антиагрегантами соответствующих превращений |
В сосудистом эндотелии пероксиды превращаются в простациклин, отличающийся противоположными эффектами: он ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает дилатирующими свойствами.
Действие тромбоксана А2 (ТхА2) и простациклина на агрегацию тромбоцитов реализуется благодаря их различному влиянию на аденилатциклазу, под действием которой АТФ превращается в цАМФ: тромбоксан А2 ингибирует это превращение, а простациклин — активирует. Следует помнить, что высокие концентрации цАМФ угнетают агрегацию тромбоцитов, тогда как уменьшение концентрации, наоборот, способствует агрегации. Именно поэтому простациклин, активирующий аденилатциклазу и увеличивающий содержание цАМФ, ингибирует адгезию, агрегацию и реакцию высвобождения тромбоцитов, а тромбоксан А2, наоборот, угнетая аденилатциклазу, замедляет переход АТФ в цАМФ. В результате уменьшается концентрация цАМФ, что способствует усилению адгезии и агрегации тромбоцитов.
С практической точки зрения большое значение имеют также дальнейшие превращения цАМФ и АТФ (см. рис. 5.44): цАМФ инактивируется (уменьшая свою концентрацию в клетке) адениловой фосфодиэстеразой. АТФ “распадается” под действием АТФ-азы на фосфорную кислоту и аденозин, инактивация которых осуществляется под действием аденозиндезаминазы. При увеличении активности адениловой фосфодиэстеразы уменьшается концентрация цАМФ, что способствует агрегации тромбоцитов. Активация аденозиндезаминазы приводит к снижению концентрации аденозина и преобладанию вазоконстрикторных эффектов.
Запомните 1. Метаболизм арахидоновой кислоты регулируется ферментом циклооксигеназой, под действием которой арахидоновая кислота трансформируется в эндопероксиды. 2. Дальнейший метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах и сосудистом эндотелии имеет разные следствия: в тромбоцитах эндопероксиды превращаются в тромбоксан А2, являющийся мощным индуктором дальнейшей агрегации тромбоцитов и одновременно обладающий вазоконстрикторным действием, а в сосудистом эндотелии пероксиды превращаются в простациклин, отличающийся противоположными эффектами: он ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает дилатирующими свойствами. 3. Действие тромбоксана А2 (ТхА2) и простациклина на агрегацию тромбоцитов реализуется благодаря их различному влиянию на аденилатциклазу, под действием которой АТФ превращается в цАМФ, высокие концентрации которого угнетают агрегацию тромбоцитов, тогда как снижение концентрации цАМФ, наоборот, способствует агрегации. 4. Адениловая фосфодиэстераза инактивирует цАМФ, аденозиндезаминаза инактивирует аденозин. При увеличении активности адениловой фосфодиэстеразы уменьшается концентрация цАМФ, что способствует агрегации тромбоцитов. Активация аденозиндезаминазы приводит к снижению концентрации аденозина и преобладанию вазоконстрикторных эффектов. |
Описанные схемы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, а также метаболизма арахидоновой кислоты следует учитывать при назначении тех или иных ЛС, обладающих антитромбоцитарным эффектом. В настоящее время наиболее широкое распространение в клинической практике получили следующие антитромбоцитарные препараты:
аспирин (ацетилсалициловая кислота);
тиклопидин (тиклид);
клопридогел;
курантил (дипиридамол).
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
Более 20 лет аспирин является одним из основных ЛС для лечения и профилактики ИБС. Механизм антиагрегантного действия аспирина обусловлен ингибированием фермента циклооксигеназы (см. рис. 5.44). При этом следует иметь в виду, что ингибирование циклооксигеназы тромбоцитов сопровождается уменьшением образования тромбоксана А2 и, следовательно, уменьшением агрегации тромбоцитов и вазоконстрикторного действия тромбоксана. Наоборот, угнетение циклооксигеназы сосудистого эндотелия приводит к уменьшению образования простациклина, что способствует уменьшению его вазодилатирующего и антиагрегантного действия.
Важно помнить, что циклооксигеназа тромбоцитов чувствительна даже к малым дозам аспирина (75–325 мг в сутки), тогда как нежелательное угнетение образования простациклина происходит только при сравнительно высоких суточных дозах этого ЛС. Поэтому больным ИБС рекомендуют обычно прием малых доз препарата, не превышающих 75–325 мг в сутки. Действие аспирина на циклооксигеназу тромбоцитов необратимо и эффект препарата сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита, т.е. в течение 8–10 дней.
По данным международного многоцентрового широкомасштабного исследования (Second International Study of Infarct Survival, ISIS-2, 1990), применение аспирина снижало летальность больных от сердечно-сосудистых причин на 23% по сравнению с плацебо. Применение аспирина у больных ИБС и АГ уменьшало частоту летальных и нелетальных ИМ на 36%, а летальность от коронарных осложнений — на 15% (широкомасштабное исследование Hypertension Optimal Treatment, HOT, включавшее 26 000 пациентов).
Характерно, что эффективность малых (менее 160 мг в сутки), средних (160–325 мг в сутки) и высоких (500–1500 мг в сутки) доз аспирина оказалась примерно одинаковой. Это позволяет рекомендовать аспирин в суточной дозе 160–325 мг в сутки для лечения больных ИБС. Обычно используют дозы 100–325 мг в сутки. Более высокие дозы препарата угнетают выработку простациклина и приводят к росту числа побочных эффектов. Лечение аспирином должно проводиться длительно (практически в течение всей жизни больного).
Побочные эффекты. При использовании малых доз препарата серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, развиваются сравнительно редко. В то же время следует учитывать возможность возникновения следующих нежелательных явлений:
небольшие болевые ощущения в эпигастрии (примерно в 20–30% случаев при длительном применении);
диспептические явления: тошнота, диарея, изредка рвота;
желудочно-кишечные и другие кровотечения (в 5–8% случаев при длительном приеме);
бронхоспазм;
гиперчувствительность к препарату.
Риск возникновения побочных эффектов при приеме аспирина можно уменьшить, если использовать минимальные дозы препарата или его новые лекарственные формы (напpимер, аспирин-кардио).
Противопоказания. Назначение аспирина противопоказано в следующих случаях:
при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
при геморрагическом диатезе;
в возрасте до 12 лет;
при беременности (последний триместр);
при повышенной чувствительности к салицилатам.
С осторожностью следует применять аспирин у больных, страдающих бронхиальной астмой, при неконтролируемой АГ, при одновременной терапии антикоагулянтами, при наличии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, в первом и втором триместрах беременности.
Тиклопидин
Тиклопидин (тиклид) является производным тиенопиридина и обладает отчетливыми антитромбоцитарными свойствами. Под действием тиклопидина блокируются АДФ-рецепторы тромбоцитов, подавляется адгезия кровяных пластинок, а также уменьшается связывание фибриногена с IIb/IIIа рецепторами тромбоцитов на заключительном этапе агрегации (см. рис. 5.43). Хотя эффект тиклопидина сопоставим с таковым аспирина, а по некоторым данным (исследования CATS и TASS) превышает его, он редко применяется для длительного лечения больных ИБС, в частности, в связи с возможными побочными явлениями в виде развития нейтропении, панцитопении и повышения содержания ЛНП и ЛОНП. Тиклопидин используют, в основном, в кардиохирургической практике в виде коротких (до 1–2 месяцев) курсов антитромбоцитарной терапии после операции аортокоронарного шунтирования или чрескожной транслюминальной баллонной ангиоплатстики. Препарат назначают в дозе 500 мг в сутки в 2 приема. Терапевтический эффект наступает только через 3–5 дней после начала лечения и сохраняется в течение10 дней после отмены препарата.
При применении тиклопидина необходим контроль анализа крови каждые 2 недели, по крайней мере, в течение первых 3-х месяцев лечения.
Побочные эффекты при приеме тиклопидина:
диспептические расстройства;
крапивница;
эритематозные сыпи;
геморрагические осложнения;
лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения;
повышение содержания ЛНП и ЛОНП.
Противопоказания. Прием тиклопидина противопоказан в следующих клинических ситуациях:
геморрагические диатезы, в том числе геморрагические инсульты;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе;
тяжелые поражения печени;
гиперчувствительность к препарату;
беременность и кормление грудью.
Клопидогрель
Клопидогрель (плавикс) также является производным тиенопиридина и по механизму действия мало отличается от тиклопидина. Его эффективность выше, а риск возникновения нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, геморрагий и диспептических расстройств меньше, чем у тиклопидина. Препарат принимают в дозе 75 мг в сутки (однократно).
Побочные эффекты и противопоказания к применению те же, что и у тиклопидина.
Курантил (дипиридамол)
Курантил (дипиридамол) является высокоэффективным антитромбоцитарным препаратом, обладающим выраженными вазодилатирующими свойствами. Его эффект связан с конкурентным ингибированием адениловой фосфодиэстеразы (см. рис. 5.44) и, соответственно, с повышением содержания цАМФ в тромбоцитах, что способствует снижению их способности к агрегации. Кроме того, препарат угнетает активность аденозиндезаминазы, что приводит к увеличению содержания аденозина — эффективного вазодилатирующего биологического агента. Это объясняет наличие выраженного вазодилатирующего эффекта, проявляющегося преимущественно на уровне резистивных сосудов (артериол). Имеются данные о положительном влиянии курантила на эндотелиальную функцию. Такое сочетание делает препарат незаменимым при длительном лечении больных со стабильной стенокардией. С этой целью курантил назначают в дозе 225 мг в сутки (по 75 мг 3 раза в день). Следует помнить, что теофиллин и некоторые пищевые продукты, содержащие производные ксантинов (кофе, крепкий чай и т.д.), являясь антагонистами курантила, значительно снижают его эффективность.
По данным некоторых широкомасштабных плацебоконтролируемых исследований, длительный прием курантила в дозе 225 мг в сутки позволяет на 24–30% снизить число ИМ и внезапной сердечной смерти и на 15% — уровня смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний.
Таким образом, терапевтический эффект курантила вполне сопоставим с эффектом аспирина, но число геморрагических осложнений существенно меньше, чем при приеме аспирина.
Побочные эффекты. Нежелательные эффекты при длительном приеме курантила встречаются относительно редко, в основном при назначении дозы препарата, превышающей 200 мг в сутки, и связаны главным образом с вазодилатирующим эффектом курантила: головные боли, головокружения, шум в ушах, гиперемия кожи лица, небольшая тахикардия. Возможны также диспептические явления (тошнота, диарея, боли в эпигастральной области).
Противопоказания. Прием курантила противопоказан в следующих клинических ситуациях:
острый ИМ или нестабильная стенокардия;
стабильная стенокардия IV ФК;
субаортальный стеноз;
тяжелая почечная и сердечная недостаточность;
выраженные нарушения сердечного ритма;
выраженный геморрагический синдром;
повышенная чувствительность к препарату.
Запомните 1. Аспирин является “золотым стандартом” длительной антитромбоцитарной терапии и показан практически всем больным ИБС (при отсутствии противопоказаний). Его назначают в сравнительно малых дозах (от 75 до 325 мг в сутки) в течение длительного срока (пожизненно). 2. При непереносимости аспирина или наличии побочных эффектов от его приема препаратами выбора являются клопидогрель (500 мг в сутки) и курантил (225 мг в сутки). 3. Тиклопидин обычно назначают в течение относительно короткого времени (1–2 месяца) в связи с высоким риском побочных явлений, в первую очередь, возможным развитием нейтропении, тромбоцитопении и панцитопении. |
Антиангинальные средства
Антиангинальные (антиишемические) ЛС — это препараты, обладающие свойством предупреждать или купировать приступы стенокардии и уменьшать другие проявления преходящей ишемии миокарда. Это основная группа ЛС, которые используются для лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Действие всех антиангинальных ЛС при ИБС основано на гемодинамической разгрузке миокарда и изменении соотношения потребления миокардом кислорода и реальным коронарным кровообращением.
В клинической практике обычно используют 3 группы антиангинальных ЛС:
1. Нитраты и молсидомин.
2. β-адреноблокаторы.
3. Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция).
Нитраты и молсидомин
Нитраты являются в настоящее время основными ЛС, которые используются для купирования и профилактики приступов стенокардии. Впервые эта уникальная способность нитроглицерина была продемонстрирована W. Murrel в 1879 г.
Механизм действия нитратов на гладкомышечные клетки сосудистой стенки тесно связан с функцией эндотелия (см. главу 1 и раздел 5.2). Напомним, что в сосудах здорового человека любое воздейстие на эндотелий (увеличение напряжения сдвига при ускорении кровотока, повышение уровня АД, агрегация тромбоцитов и т.п.) вызывает эндотелийзависимую релаксацию сосуда, в основе которой лежит усиленная продукция расслабляющих факторов, в первую очередь, оксида азота (NO). Последний не только предотвращает сосудистый спазм, но и вместе с простациклином ингибирует процесс адгезии и агрегации тромбоцитов, выполняя, таким образом, важную защитную роль, участвуя в регуляции местного сосудистого тонуса и процесса пристеночной агрегации тромбоцитов.
Выше неоднократно указывалось, что у больных ИБС резко снижена продукция эндотелиального расслабляющего фактора (NО) и других дилатирующих факторов и, наоборот, повышена продукция вазоконстрикторных субстанций. Это один из главных факторов, способствующих нарушению коронарного кровотока и прогрессированию заболевания.
Органические нитраты (эфиры фосфорной кислоты) при парентеральном введении или сублингвальном применении быстро проникают внутрь сосудистого эндотелия и гладкомышечной клетки, являясь источником экзогенного оксида азота (NО). Включаясь таким образом в клеточный метаболизм, они обеспечивают релаксацию сосудов и в известной степени угнетают процесс агрегации тромбоцитов (рис. 5.45). Характерно, что для внутриклеточного превращения органических нитратов в оксид азота (NО) требуются соединения, содержащие сульфгидрильные (SH) группы (цистеин).
|
Рис. 5.45. Механизм действия органических нитратов и молсидомина. Объяснение и обозначения в тексте |
Запомните Основной механизм антиангинального действия нитратов заключается в выраженной венодилатации, ведущей к снижению венозного возврата крови, уменьшению давления наполнения и величины преднагрузки на ЛЖ. В результате уменьшается ударный объем, работа сердца и потребность миокарда в кислороде (рис. 5.46). |
Рис. 5.46. Дозозависимый вазодилатирующий эффект органических нитратов |
|
Под действием нитратов происходит также умеренная дилатация артерий и артериол, снижение ОПСС и величины постнагрузки. Однако этот эффект достигается, как правило, при более высоких концентрациях нитратов, чем при венодилатирующем эффекте: максимальное расширение вен происходит уже после сублингвального применения 0,1–0,2 мг нитроглицерина, тогда как расширение артериол — при приеме 0,4–0,6 мг нитроглицерина (В.Г. Кукес). Непосредственное коронарорасширяющее действие нитратов в дозах, используемых в клинике, выражено незначительно и не имеет определяющего значения в формировании антиангинального действия (П.Х. Джанашия с соавт.). Тем не менее прием нитратов закономерно сопровождается увеличением коронарного кровотока. Это происходит преимущественно за счет уменьшения КДО и КДД ЛЖ, что сопровождается уменьшением диастолического напряжения стенки желудочка, увеличением градиента давления и, соответственно, величины коронарного кровотока (рис. 5.47).
|
Рис. 5.47. Один из механизмов влияния нитратов на коронарный кровоток — снижение КДД левого желудочка и увеличение перфузионного давления в дистальных венечных сосудах |
Только в тех случаях, когда имеется выраженное повышение тонуса КА (спазм), нитроглицерин и другие нитраты способны активно воздействовать на стенку крупной КА в месте ее сужения (динамического стеноза). Этот эффект приобретает особенно важное значение у больных вазоспастической стенокардией Принцметала.
Следует также помнить, что нитраты обладают умеренно выраженным антитромбоцитарным действием.
Классификация нитратов. Для лечения больных ИБС в настоящее время широко используются три группы нитратов:
нитроглицерин;
изосорбида динитрат;
изосорбида 5-мононитрат.
Известно большое количество препаратов, относящихся к этим группам, а также их лекарственных форм, отличающихся способом применения, эффективностью и продолжительностью антиангинального действия.
С практической точки зрения целесообразно условное деление всех нитратов и их лекарственных форм в зависимости от продолжительности их действия (В.И. Метелица, В.П. Лупанов, С.Ю. Марцевич и др.):
1. Нитраты короткого действия (длительность эффекта до 1 ч).
2. Нитраты умеренно пролонгированного действия (длительность эффекта от 1 ч до 6 ч).
3. Нитраты значительно пролонгированного действия (длительность эффекта от 6 ч до 24 ч).
Механизм действия всех нитратов практически одинаков. Они отличаются в основном по своим фармакокинетическим свойствам и, соответственно, по биодоступности, величине и скорости наступления антиангинального эффекта, продолжительности действия и некоторым другим параметрам (табл. 5.7).
Таблица 5.7
Основные характеристики антиангинального действия нитратов и молсидомина (по В.Г. Кукесу в модификации)
Путь введения |
Лекарственные формы |
Начало действия |
Время наступления макс. эффекта |
Продолжительность действия |
Нитроглицерин (НГ) |
||||
Сублингвал. |
Табл., 0,5 мг |
1–3 мин |
5–6 мин |
10–20 мин |
Перорально |
Аэрозоль |
1–2 мин |
3–5 мин |
20 мин |
Буккально |
Полимерные пленки |
2–3 мин |
30–60 мин |
3–5 ч |
Трансдерм. |
Мази |
15–60 мин |
1–2 ч |
3–4 ч (до 6 ч) |
Пластырь |
ТТС |
30 мин |
3–4 ч |
7–8 ч (до 20 ч) |
Внутрь |
Табл.депо-НГ, 6,4 мг |
20–30 мин |
1 ч |
3–4 ч |
Изосорбида динитрат (ИДН) |
||||
Перорально |
Аэрозоль |
1–2 мин |
2–5 мин |
1 ч |
Сублингвал. |
Табл., 10 мг |
2,5–10 мин |
20–40 мин |
1–2 ч |
Внутрь |
Табл., 10 мг, 20 мг |
20–40 мин |
1 ч |
3–4 ч |
Внутрь |
Табл.-ретард, 20мг, 40мг |
30–40 мин |
2–3 ч |
4–6 ч (до 7–8 ч) |
Внутрь |
Табл.-ретард, 60 мг, 120 мг |
30–50 мин |
3–5 ч |
12–15 ч |
Изосорбид-5-мононитрат (ИМН) |
||||
Внутрь |
Табл., 20 мг |
30–50 мин |
2–3 ч |
4–6 ч |
Внутрь |
Табл., 40 мг |
30–50 мин |
2–3 ч |
6–8 ч |
Внутрь |
Табл.-ретард, 50–100 мг |
30–50 мин |
2–3 ч |
8–12 ч (до 24 ч) |
Молсидомин |
||||
Внутрь |
Табл. 2 мг, 4 мг, 8 мг |
20 мин |
30–60 мин |
4–6 ч |
Препараты нитроглицерина — это, в основном, короткодействующие средства, используемые для купирования приступов стенокардии, хотя буккальные формы нитроглицерина (полимерные биорастворимые пластинки, которые накладывают на верхнюю десну), мазевые формы и пластыри с нитроглицерином, отличающиеся большей продолжительностью действия (3–5 ч и больше), могут применяться с целью профилактики стенокардии. Популярные в прошлом таблетки депо-нитроглицерина, содержащие микрокапсулы с активным веществом, постепенно растворяющиеся в кишечнике (сустак-форте, нитронг-форте), отличаются весьма умеренным антиангинальным эффектом. Отчасти это связано с тем, что бульшая часть нитроглицерина при энтеральном способе введения (около 80–90%) инактивируется ферментными системами печени и в системный кровоток попадает лишь малая часть принятой внутрь дозы препарата. Следует также напомнить, что антиангинальное действие препаратов депо-нитроглицерина, содержащих от 2,5 мг до 5 мг активного вещества (сустак-мите, нитронг-мите и др.), не отличается от эффекта плацебо. Поэтому эти препараты вообще не должны использоваться для лечения больных ИБС.
Препараты изосорбида динитрата (ИДН) являются одними из самых распространенных в нашей стране антиангинальных ЛС (нитросорбид, изо мак, изодинит, изокет, кардикет и многие другие). При приеме внутрь они практически полностью абсорбируются в кишечнике, однако в системный кровоток попадает всего 10–20% изосорбида динитрата. Остальная часть элиминируется в печени. Правда, при деградации изосорбида динитрата образуются его активные метаболиты, в том числе изосорбид-5-мононитрат, который обладает самостоятельными вазодилатирующими свойствами и в настоящее время с успехом применяется для лечения больных ИБС (см. ниже).
Лечение препаратами изосорбида динитрата рекомендуют начинать с разовой дозы 10 мг, которая по эффективности сопоставима с действием сустака-форте или нитронга-форте. Поэтому после некоторого периода применения препарата в дозе 10 мг следует перевести больного на прием более эффективных разовых доз, например, обычных таблеток ИДН 20 мг или таблеток ИДН-ретард 40 мг. Продолжительность действия этих ЛС колеблется от 3–4 ч (разовая доза 10 мг) до 4–6 ч (ретардные таблетки 40 мг). В последние годы иногда используются две ретардные формы изосорбида динитрата, которые содержат 60 мг и 120 мг активного вещества. Продолжительность их антиангинального эффекта достигает 12–15 ч.
Препараты изосорбида-5-мононитрата (имдур, оликард, эфокс-лонг, моночинкве, моно мак-депо и др.), синтезированные в последние годы, находят все большее распространение в клинической практике. Они отличаются существенными преимуществами, особенно заметными при лечении тяжелых больных со стенокардией напряжения III–IV ФК. В отличие от других нитратов, препараты изосорбида 5-мононитрата (ИМН) не подвергаются разрушению в печени и, следовательно, отличаются высокой биоусвояемостью (около 90%) и продолжительным действием (см. табл. 5.7). Эффект этих препаратов является более стабильным и предсказуемым, чем изосорбида динитрата (П.Х. Джанашия с соавт.). Продолжительность антиангинального действия обычных таблеток изосорбида-5-мононитрата (10 мг, 20 мг и 40 мг) примерно на 1,5–2 ч больше, чем у аналогичных препаратов изосорбида динитрата, а у ретардных форм (таблетки по 50–100 мг) достигает 10–12 ч и даже 24 ч. Препараты особенно хорошо переносятся больными, редко приводя к побочным явлениям. Благодаря своим положительным свойствам, препараты изосорбида 5-мононитрата с успехом применяются в лечении тяжелых больных ИБС со стенокардией III–IV ФК.
Молсидомин, отличаясь по своей химической структуре от нитратов, почти полностью идентичен им по механизму антиангинального действия. В печени молсидомин трансформируется в активный метаболит SIN–1А, который выделяет оксид азота (NО), что, как известно, сопровождается отчетливым вазодилатирующим и умеренным антиагрегантным эффектом (см. рис. 5.45). Характерно, что в отличие от органических нитратов, молсидомин стимулирует образование оксида азота без участия SH-групп. Это объясняет, по-видимому, тот факт, что при лечении молсидомином гораздо реже, чем при применении нитратов, развивается толерантность.
Препараты молсидомина (корватон и сиднофарм) отличаются умеренно пролонгированным действием (около 4–6 ч) и поэтому могут использоваться для профилактики приступов стенокардии.
Противопоказания. Абсолютными противопоказаниями к использованию нитратов являются:
артериальная гипотензия (АД ниже 100/60 мм рт. ст.);
гиповолемия (ЦВД ниже 4 мм рт. ст.);
шок;
тампонада сердца;
ИМ правого желудочка;
левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения;
гиперчувствительность к нитратам.
С осторожностью следует применять нитраты в следующих клинических ситуациях (относительные противопоказания):
повышенное внутричерепное давление;
гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП);
выраженный стеноз устья аорты и митральный стеноз;
склонность к ортостатической артериальной гипотензии;
закрытоугольная глаукома.