24. Этиология опухолевого процесса. Виды канцерогенов. Эндо- и экзогенные канцерогены (физические, химические, биологические). Механизмы их воздействия.

Канцерогены – вещества, которые вызывают развитие опухоли. Различают физические, химические, биологические канцерогены

Классификация химических канцерогенов.

1. По механизму действия

Активаторы (генотоксические) – вызывают развитие опухоли в малых дозах даже после однократного применения.

Промоторы – ускоряют развитие опухоли при длительном применении (сахарин, желчные кислоты, эстрогены, стероидные гормоны).

Полные канцерогены – канцерогены, которые обладают инициирующим и промоторным действием (уретан инициатор для опухолей легких и кожи, промотор для лейкозов).

Канцерогены – не вызывают развития опухоли, но усиливают ее инициацию (кротоновое масло, фарболовые эфиры).

2. По происхождению

Экзогенные

1) Органические – полициклические углеводороды (ПАУ – бензпирен, метилхолантрен и др., не обладают органотропным действием), ароматические амины (нафтиламин, бензидин, обладают органотропным действием), аминоазосоединения, нитроазосоединения, анилин и его производные, афлотоксины, пластмассы, четыреххлористый углерод.

2) Неорганические – хром, мышьяк, кобальт, никель, свинец, кадмий. Эндогенные: стероидные гормоны , производные тирозина и триптофана, желчные кислоты, свободные радикалы и перекиси.

Биологические факторы (онковирусы)

ДНК-содержащие В.: группа папова вирусов кроликов, мышей, обезьян (papilloma, polioma, vacuolating), гр. герпеса, оспы, В. гепатита В.

Особенность действия: многие – инфекционные, онкогенная активность их «вторая профессия» - для нее необходимы специальные условия (введение новорожденным животным, в культуру клеток, добавление гормонов). РНК-содержащие вирусы: более 40 онкогенных ретровирусов. Лейксаркоматозная гр. (у кур, птиц, млекопит-х), вирус рака м/ж у Ж., у мышей – фактор молока Биттнера. Особенность: как правило передаются вертикально, т.е. геном вирусов встроен в соматические и половые клетки. Геном РНК-содержащих вирусов с помощью фермента обратной транскриптазы внедряется в геном клеток-мишеней и запускается лишь в определенный момент. Это «бомба замедленного действия».

Онкоген – определенная последовательность нуклеотидов, активация которых ведет к трансформации нормальных клеток в опухолевые.

Физические факторы: УФИ, рентгеновское излучение. Значение при их действии имеет зависимость «доза-эффект».

Современные представления о молекулярно-генетических механизмах неопластической трансформации, концепция онкогена. Роль мутационных, эпигеномных, вирусо-генетических механизмов.

Опухоль – ленивая болезнь; канцерогенез – многоэтапный процесс, в основе которого лежит активация онкогенов. Малигнизация связана с формированием онкогенной программы.

Онкогены – гены, вызывающие развитие рака. Клеточные онкогены (протоонкогены) – гены, которые при определенных условиях способны вызвать злокачественную трансформацию клеток.

Известно более 140 онкогенов, которые освобождают клетку от контроля роста, вызывают клеточное бессмертие (иммортализацию) и трансформацию. Продукты онкогенов – онкобелки.

Активация онкогена может быть вызвана различными факторами, осуществляться различными способами.

Разные онкогены дополняют друг друга, действуя по общим биохимическим путям. Один и тот же онкоген вызывает разные эффекты в разных клетках (онкоген ras в печени вызывает дисплазию, в легких – опухоли, в костной ткани экспрессия отсутствует).

Обнаружены антионкогены.

Пути активации протоонкогенов:

Амплификация гена (ras, myc, myt)

Инсерция провирусов, ретропозонов (myc, myt, int 2)

Хромосомные транслокации (myc, met, ret)

Делеции части гена (myc, myt, fas, ab 1)

Точечные мутации (ген ретинобластомы, ras, p53, myc)

Белки, кодируемые онкогенами

1. Факторы роста (тромбоцитов, эридермиса)

2. Тирозиновые протеиназы

3. Мембранные G-белки

4. Цитоплазматические серин-треониновые протеинкиназы

5. Ядерные белки. Трансактиваторы транскрипции

6. Регуляторы клеточного цикла

7. Ферменты репарации ДНК