1.. Естественное вскармливание. Количественные и качественные различия женского и коровьего молока. Гипогалактия, ее причины, меры предупреждения и лечения.

Естественным называется такое вскармливание, когда ребенок на первом году жизни получает только материнское молоко. Однако, если до введения прикорма (см. ниже) молоко составляет не менее 4/5 от общего объема принимаемой пищи или ребенок получает донорское молоко, вскармливание тоже называется естественным.

Состав и отличительные особенности материнского молока В конце беременности и в первые дни после рождения ребенка из грудных желез выделяется молозиво (colostrum) — густая жидкость желтоватого цвета, с относительной плотностью 1,040-1,060. Молоко, которое получает малыш с 4-5 дня жизни, называется переходным, а со 2-3 недели — зрелым

(относительная плотность 1,030).

Молоко, которое выделяется в течение одного кормления, делится на:

- раннее — в начале кормления; его выделяется много, имеет голубоватый

оттенок; содержит много белка, лактозы; с ним ребенок получает

необходимое количество воды (!);

- позднее — в конце кормления; по сравнению с ранним молоком имеет

более белый цвет; оно обогащено жирами (их может быть в 4-5 раз

больше, чем в раннем молоке).

Состав основных ингредиентов в материнском молоке значительно изменяется в неонатальном периоде жизни ребенка. Количество белка больше всего в молозиве еще до прикладывания ребенка к груди — 10-13 г/100 мл. Затем количество протеина уменьшается: в молозиве — 5 г/100 мл, в переходном молоке — 2,5 г/100 мл. В зрелом женском молоке белка |1,1-1,5 г/100 мл. |Однако его количество может быть разное. При необходимости нужно точно установить количество белка в материнском молоке. В коровьем молоке протеина 2,8-3,5 г/100 мл. Таким образом, при получении коровьего молока ребенок перекармливается белком. Кроме того, белки женского молока отличаются не только количеством,

но и качественными особенностями:

- основным компонентом являются сывороточные белки — альбумины и глобулины; так как они аналогичны белкам сыворотки крови ребенка, то могут всасываться в кишечнике в неизмененном виде;

- важной отличительной особенностью белкового состава грудного молока от коровьего является соотношение между альбумино-глобулиновыми фракциями (мелкодисперсными, т.е. низкомолекулярными) и казеиногеном (крупнодисперсным, т.е. высокомолекулярным). Последний появляется в молозиве на 4-5 день лактации, количество его постепенно увеличивается. Соотношение между альбумино-глобулиновыми фракциями и казеиногеном в грудном и коровьем молоке соответственно равно 4:1 и 1:4;

- казеиноген в желудке под влиянием желудочного сока створаживается и превращается в казеин; молекулы казеина женского молока более мелкие, чем коровьего, и поэтому при его створаживании хлопья становятся еще мельче; это один из факторов лучшего переваривания и усвоения белков женского молока по сравнению с коровьим;

- в молозиве есть лейкоциты, большинство из которых, являясь лимфоцитами, синтезируют иммуноглобулины: особенно много Ig А (до 1,2 г/100 мл);

- материнское молоко имеет большое количество таурина — аминокислоты, необходимой для соединения солей желчи (это способствует усваиванию жиров), для формирования ткани у новорожденного, в первую очередь сетчатки глаза и головного мозга (у взрослого человека таурин синтезируется из цистина и метионина, что не происходит у ребенка).

Количество жира в молозиве, переходном и зрелом женском молоке увеличивается (табл. 24). Количество жира в зрелом грудном молоке — 13,5-4,5 г/100 |мл — не намного больше количества в коровьем (3,2-3,5 г/100 мл). Установлено суточное колебание жиров с максимумом, регистрируемым поздно утром и непосредственно после полудня. Основную часть жиров составляют триглицериды — 98%. Количество жира остается почти неизменным в течение Rcero времени естественного вскармливания. Однако его индивидуальные показатели могут колеОагься в широком диапазоне, не только в соотношении общего количества жиров, но и в составе жирных кислот.

К главным особенностям жира грудного молока относятся:

- в женском молоке имеется фермент липаза, которая способствует всасыванию 90-95% жира грудного молока (жира коровьего молока — меньше 60%); это имеет особое значение у грудных детей, у которых

ЖИРЫ являются основным источником энергии (до 50%): тем более что секреция липазы поджелудочной железой и выделение желчи в раннем детском возрасте недостаточные:

- высокая степень дисперсности;

- низкое содержание насыщенных жирных кислот, которые раздражают желудочно-кишечный тракт (их небольшое количество в грудном молоке служит одним из факторов меньшего числа дисфункций желудочно-кишечного тракта при естественном вскармливании);

- высокое содержание (0,4 г/100 мл) ненасыщенных (эссенциальных) жирных кислот, основными из которых являются линоленовая и особенно важная для ребенка раннего возраста арахидоновая: эти кислоты не синтезируются в организме человека (в коровьем молоке их только 0,1 г/100 мл). Кислоты влияют на большое количество физиологических функций: значительно повышают усвояемость белков, сопротивляемость организма инфекциям, много их дериватов выполняют роль гормонов, они важны для развития мозга (арахидоновая кислота входит в состав нервной ткани), а также служит основой витамина F;

- считается, что увеличение количества жиров в позднем молоке действует, как регулятор насыщения.

Количество углеводов в молозиве, переходном и зрелом молоке изменяется мало (табл. 24). В среднем в грудном и коровьем молоке углеводы составляют

соответственно[7^0 г/100 мл[и 4,5-4,8 г/100 мл.

Углеводы в женском молоке — это в основном молочный сахар в виде Р-лактозы, составляющей 90% общего его количества.

Функциональные особенности Р-лактозы грудного молока следующие:

- она доходит до толстой кишки, так как медленно всасывается в тонкой;

- создает в толсти кишке слабокислую среду (рН 5-5,5), что губительно

действует на гнилостные бактерии;

- часть Р-лактозы получила название ?бифидус-фактор?. Действие его в толстой кишке — биФидогенность — вызывает интенсивное размножение бифидум-флоры, которая нормализует состав флоры в кишечном тракте (росту физиологической бифидум-флоры одновременно способствует слабокислая среда). Эта особенность углеводов грудного молока в значительной степени обеспечивает нечастое возникновение дисбактериоза у детей, находящихся на естественном вскармливании;

- стимулирует синтез витаминов группы В. В отличие от женского молока, в коровьем молоке содержится главным образом

Гипогалактия — это нарушение секреторной функции грудных желез в виде ее уменьшения. При этом суточное количество выделяемого молока не удовлетворяет потребности ребенка. Есть много причин гипогалактии:

- неполноценная информация и подготовка беременной женщины и матери к правилам ГРУДНОГО вскармливания (впомните. их нарушения ПРИВОДЯТ к развитию лактостаза1: в настоящее время много ученых мира считают это основной причиной гипогалактии;

- часто она развивается в результате заболеваний матери — неврологическая и эндокринная патология (у 50% женщин, страдающих сахарным диабетом), заболевания сердечно-сосудистой системы, доброкачественные опухоли матки и яичников, острые воспалительные процессы и пороки молочной железы при инфантилизме;

- большое значение имеют поздний токсикоз беременности, чрезмерное кровотечение во время родов:

- галакторея (см. ниже);

- стрессовые состояния, алкоголь, наркотики и курение:

- прием медикаментов во время беременности, родов и в послеродовом периоде;

- более позднее, с нарушением правил первое прикладывание ребенка к груди;

- нерациональный режим и питание матери, ее физическоеи умственное перенапряжение:

- РОДЫ в позднем возрасте (старше 35 лет);

- нередко встречаемые маститы (воспаление грудной железы). Чаще всего выявляется несколько причин гипогалактии. В ряде случаев этиологию установить не удается.

Классификация гипогалактии

По этиологии гипогалактия бывает:

- первичная — обусловлена эндокринными заболеваниями матери (сахарный диабет и др.);

- вторичная — возникает в связи со многими рассмотренными причинам (кроме гормональных); однако, как сказано выше, чаще всего вторичная гипогалактия развивается из-за нарушений правил вскармливания.

По времени возникновения гипогалактия бывает:

- ранняя — появляется в первые 10 дней после родов;

- поздняя — появляется через 10 дней после родов.

По степени дефицита молока выделяют 4 степени гипогалактии:

I — дефицит молока не более 25% суточной потребности; П — дефицит молока — 26%-50%; III — дефицит молока — 51%-75%; IV — дефицит молока — более 75%. Профилактику гипогалактии необходимо проводить еще до ее начала. В первую очередь нужно устранить причины, которые могут привести к ее развитию: в детском возрасте предусмотреть развитие инфантилизма (обеспечить нормальный режимпитания, условия жизни и обучения и т.д.), в дальнейшем своевременно лечить заболевания, провести профилактику осложнений беременности и родов. Кормящей матери необходимо создать удовлетворительные материально бытовые условия, предупредить возникновение стрессовых состояний и инфекционных заболеваний. Женщина должна соблюдать гигиенические правила ухода за молочными железами, получать полноценные продукты питания. Главная роль в профилактике гипогалактии возлагается на ритмичное и полное опорожнение молочных желез. Ритм вскармливания, соответствующий потребностям и возрасту ребенка, способствует формированию положительных условных рефлексов. При этом повышается секреция молочных желез и улучшается сосательный рефлекс у ребенка. Немаловажную роль в профилактике гипогалактии играет сцеживание молока в неонатальном периоде жизни ребенка, когда он высасывает небольшое количество его (сцеживание по 10-15 минут после каждого кормления до полного опорожнения молочных желез). Уже стало ясно, что неосвобожденны ацинусы тормозят секрецию молока, а интенсивное сцеживание и раздражение соскаявляются сильными стимуляторами лактации. Препятствует гипогалактии раннее первое прикладывание ребенка к груди матери — сразу после родов. Если грудное вскармливание в это время противопоказано (инфекционное заболевание матери, тяжелые продолжительные роды, болезнь новорожденного и др.), через 2 часа нужно сделать первое сцеживание молока, продолжать его регулярно до нормализации состояния и прикладывания новорожденного к груди. Если соблюдение всех правил профилактики гипогалактии не привело к положительному эффекту, применяются лекарственные препараты.

2..

3. ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ. КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОЗ, ЛЕЧЕНИЕ, ДИСПАНС НАБЛ-Е. Наследственные апластические анемии

Анемия Фанкони (АФ) — наследственно обусловленное заболевание с общим поражением гемопоэза, врожденными аномалиями развития и нарушенными репаративными возможностями организма при повреждениях ДНК, что проявляется в хромосомной нестабильности, обнаружении многочисленных аномалий хромосом. Конституциональная панцитопения возможна и у детей без врожденных пороков (тип Эстрена—Дамешека), при сочетании с дискератозом.

Этиология аутосомно-рецессивное заболевание с вариабельной пенетрантностью и генетической гетерогенностью. Обнаруживают хромосомные аномалии в виде разрывов хроматид, перестроек, транслокаций, брешей. Патогенез

В костном мозге выявляют угнетение всех ростков кроветворения, разрастание жировой ткани. Уровень фетального гемоглобина повышен до 5-15% еще до развития цитопении. Длительность жизни эритроцитов существенно снижена (в 2,5-3 раза).

Клиника низкую массу тела при рождении, и в дальнейшем задержка роста. Характерны пятна гиперпигментации самой различной локализации (но обычно центральной), скелетные аномалии (микроцефалия, отсутствие или гипоплазия больших пальцев рук, полидактилия, синдактилия, задержка появления точек окостенения, отсутствие лучевой кости, врожденный вывих бедра, аномалии ребер, позвонков и др.), пороки почек, головного мозга, глаз, сердца. Гематологические расстройства чаще появляются после 1 года, и первым изменением может быть тромбоцитопе-ния, приводящая к повышенной кровоточивости слизистых оболочек, пете-хиям, экхимозам на коже. Средний возраст выявления полной панцитопенической триады (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) — 5 лет. Характерна пониженная устойчивость к инфекциям. Лечение: комбинация глкжокортикоидов (2-3 мг/кг в сутки) и андрогенов (пропионат тестостерона 1-2 мг/кг в сутки или даназола). Высокоэффективны трансплантации костного мозга. Появились успешные попытки лечить детей с АФ переливанием стволовых клеток, полученных из пуповинной крови. Поддерживающая терапия сводится к периодическим гемотрансфузиям для поддержания уровня НЬ в пределах 80-100 г/л. Больше чаще погибают не от анемии, а от оппортунистических инфекций из-за нейтропении и дефекта иммунитета или повышенной кровоточивости из-за тромбоцитопении.

Анемия Блекфена—Даймонда (АБД) —наследственное заболевание с предположительно аутосомно-рецессивным типом наследования, с одинаковой частотой среди больных встречаются и мальчики, и девочки. Среди механизмов развития заболевания указывают на аномалию эритроидных клеток-предшественников, дефект их микроокружения в костном мозге, клеточно-опосредованную супрессию эрит-ропоэза и наличие гуморальных ингибиторов эритропоэза. К постоянным признакам болезни относят уменьшение числа эритроидных, образующих колонии, единиц и эритроидных бурстобразующих единиц в костном мозге, увеличение активности аденозиндезаминазы эритроцитов и повышение уровня эритропоэтинов в крови, дефект добавочных клеток костного мозга, а также повышенную гибель эритроидных клеток в костном мозге путем апоптоза. 30% больных АБД не отвечают на терапию глюкокортикоидами, у них повышено количество Т-супрессоров и выявлена опосредованная лимфоцитами супрессия эритропоэза в костном мозге. /

Клиника Только у 15% детей с АБД уже при рождении имеется анемия. У остальных она появляется на протяжении первых двух-трех месяцев жизни и проявляется прогрессирующей бледностью кожи и слизистых оболочек, бедностью сосания, вялостью. Иногда у детей обнаруживают гипогаммаглобулинемию, гипокальциемию, дефект межжелудочковой перегородки. Иногда фенотипически они похожи на детей с синдромом Шерешевского—Тернера, имеют небольшую гепатоспленомегалию.

Диагноз Анемия — нормохромная, иногда макроцитарная. На начальных этапах болезни может быть ретикулоцитоз, далее — ретикулоцитопения. Уровень фетального гемоглобина нерезко повышен. В костном мозге соотношение между миелоидными и эритроцидными клетками, в норме равное 5-6:1, доходит до 50-200 : 1. Имеется тенденция к лимфоцитозу как в периферической крови, так и в костном мозге. Дифференциальный диагноз проводят с другими видами анемий, а также с транзиторной эритробластопенией младенцев (ТЭМ). Лечения глюкокортикоидами при ТЭМ не требуется, и после 2-3 трансфузий эритромассы дети спонтанно поправляются.

Лечение Начальную суточную дозу преднизолона 2 мг/кг дают до появления ретикулоцитов и гематологической ремиссии, после чего дозу снижают до поддерживающей (2,5 мг в сутки ежедневно или дважды в неделю). При отсутствии ответа на глюкокортикоиды рассматривают иммуносупрессивную терапию (циклоспорин или циклофосфан в сочетании с антилимфоцитарным глобулином), трансплантацию костного мозга или переливание стволовых клеток, полученных из пуповинной крови. Поддерживающая терапия трансфузиями эритроцитной массы предусматривает сохранение уровня НЬ выше 80 г/л. Спленэктомия — неэффективна. Прогноз. В литературе приводят данные катамнеза 200 детей с АБД — у 22,5% возникла спонтанная ремиссия, у 41,8% больных имелась кортико-стероидзависимая и 35,7% — трансфузионно-зависимая ремиссия, 27,6% детей умерли.

Приобретенные гипо- и апластические анемии (ПАА) ПАА — анемии, обусловленные угнетением кроветворной функции костного мозга. ПАА могут быть в структуре панцитопении (чаще) или изолированными с угнетением только эритроидного ростка костного мозга.

Причины: радиация, интоксикация бензином и инсектицидами, лекарственные вещества (левомицетин-хлорамфеникол, цитостатики, бутадион, сульфаниламиды, противосудорожные средства, препараты золота и др.), вирусные инфекции (гепатит А, вирус Эпштейна—Барр, парвовирус В19, ВИЧ), тимома, наследственные иммунодефициты и хромосомные аномалии, пароксизмаль-ная ночная гемоглобинурия, прелейкемия. Механизмы: снижения количества и аномалии гемопоэтических стволовых клеток (снижение самоподдерживающей способности и дефект дифференцировки), дефекта структур микроокружения (отсутствие клеточных и гуморальных гемопоэтических факторов, наличие гуморальных и клеточных ингибиторов гемопоэза, аномалии стромальных клеток). Клиника Первым проявлением ПАА обычно является повышенная кровоточивость (петехиальные высыпания на коже, экхимозы, носовые кровотечения) на фоне бледности, общей слабости, быстрой утомляемости. Характерны также тахикардия, тахипноэ, нередко лихорадка и инфекционные процессы различной локализации (отиты, пневмонии, инфекции мочевых путей и др.). Увеличение периферических и других лимфатических узлов, печени, селезенки обычно отсутствуют, но возможны у детей, перенесших гепатит, мононуклеоз. В анализе периферической крови у больных ПАА находят анемию, лейкопению, тромбоцитопению, увеличенную до 40-80 мм/ч СОЭ. Особенно тяжело протекает ПАА, если при первом анализе число нейтрофилов менее 500 в мкл, а тромбоцитов менее 20 000 в мкл. Именно тяжесть геморрагических расстройств в связи с тромбоцитопенией и инфекцией из-за нейтропении определяют прогноз при ПАА.

При ПАА в миелограмме резко уменьшено количество миелокариоцитов, увеличено количество лимфоцитов, угнетены все три ростка костного мозга (мегакариоциты могут даже отсутствовать). При гистологическом изучении костного мозга (трепанобиопсия) обнаруживают опустошение, замещение костного мозга жировой тканью. Эритроциты обычно нормохромные нормоцитарные, хотя макроцитов может быть до 40%. Длительность жизни эритроцитов на ранних стадиях болезни нормальная, но в дальнейшем резко снижается. Уровень железа в сыворотке крови повышен, но снижена его утилизация костным мозгом. Уровень фетального гемоглобина в крови обычно либо слегка повышен, либо нормален. Считают, что подъем уровня фетального гемоглобина в процессе лечения иногда может быть хорошим прогностическим признаком. Если анемия с ретикулоцитопенией развивается на фоне лечения левомицетином, то обычно это связано с передозировкой препарата и концентрацией левомицетина в крови выше 25 мг/л. В этих случаях у больного имеется ацидоз, нередко «серый» синдром, в костном мозге выявляют эритроидную гиперплазию и вакуолизированные про-нормобласты.

Лечение

В остром периоде необходима поддерживающая терапия в виде гемотран-сфузий, трансфузий тромбоцитной массы. Особенно опасны нейтропении, в первую очередь фебрильные. Считают, что если число нейтрофилов менее 500 в мкл держится более 10 дней, то процент наслоения инфекций приближается к 100. Факторами высокого риска при нейтропениях являются венозные катетеры, фоновые заболевания желудочно-кишечного тракта, пиелонефриты. В качестве стартовой терапии в, этих случаях прибегают к цефтриаксону (роцефин) или цефтазидиму (фортум). В качестве антибиотиков выбора используют меропенем, фторхинолоны. При угрозе госпитальной инфекции грамотрицательными микробами к ним добавляют амикацин или нитроми-цин. При резистентных к терапии кокковых инфекциях рекомендуют ванко-мицин. Конечно, очень важно сразу на высоте лихорадки сделать три посева крови и корригировать терапию в зависимости от выделенного возбудителя и его чувствительности к антибиотикам. В это время нередко прибегают к внутривенному введению пентаглобина. Трансплантация костного мозга — основной метод лечения ПАА, положительный эффект которого достигает 80% при идентичном доноре. Однако 75-80% больных не имеют идентичного сиблинга или HLA-идентичного родственного донора для таких трансплантаций. Учитывая это, делают трансплантацию костного мозга с однолокусной HLA-несовместимостью и при этом подготавливают к ней комбинацией антилимфоцитарного иммуноглобулина и цитоста-тиков (например: бусульфан — 16 мг/кг + циклофосфан — 200 мг/м2+ антити-мический иммуноглобулин 30 мг/кг) или тотальным облучением тела — 10-12 Гр + циклофосфан — 200 мг/м2 + бусульфан — 16 мг/кг и др. В качестве профилактики реакции «трансплантат против хозяина» применяют короткий курс метотрексата или комбинацию метотрексата с антитими-ческим глобулином, или циклоспорина А и метилпреднизолона. К сожалению, в отечественных центрах, где производят трансплантацию аллогенного костного мозга детям, ранняя смертность (гибель больного в течение месяца после трансплантации) пока составляет 20% [Афанасьев Б. В. и соавт., 1997]. Поэтому в 90-е годы усилился интерес к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, выделенных из периферической крови после введения ко-лониестимулирующих факторов (грануломоноцитарного — ГМ-КСФ или гранулоцитарного — Г-КСФ). существуют схемы комплексной иммуносупрессивной терапии. При тяжелых апластических анемиях, в частности, с успехом применяют такую комбинацию: нейтрофилъный колониестимулирующий фактор (подкожно 5 мкг/кг 1 раз в сутки — 28 дней) + циклоспорин А (5 мг/кг на два приема в сутки) + антилимфоцитарный иммуноглобулин (0,75 мл/кг в сутки внутривенно в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида за 8 ч в течение 8 дней) + метилпреднизолон (внутривенно в 1-4-й дни — 20 мг/кг в сутки; 5-8-й дни — 10 мг/кг в сутки, титруется 24 ч; 9-10-й дни — 5 мг/кг в сутки, трехкратно в течение суток в короткой инфузии; 12-15-й дни — в дозе 2,5 мг/кг в сутки в виде короткой инфузии; 16-19-й дни — в дозе 1 мг/кг в сутки, короткая инфузия утром). Согласно данным НИИ детской гематологии, из 72 детей с ПАА на фоне лечения циклоспорином А + антилимфоцитарный глобулин + ростовые гранулоцитарные факторы у 60% получен положительный гематологический и клинический ответ(у 25% — полное восстановление гемопоэтичес-кой функции костного мозга).

Прогноз Если больные переживают острый период, то половина из них выздоравливает, у остальных развивается подострое течение ПАА. У переживших острый период больных ПАА имеется повышенный риск развития лейкозов, опухолей, пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

30-Билет

1... Перинатальная смертность и заболеваемость. Структура. Ранняя неонатальная смертность. Причины. Ближайшие задачи органов здравоохранения в деле снижения младенческой смертности, Перинатальная смертность — число мертворожденных (дети, родившиеся мертвыми при сроке беременности более 22 нед.) + число умерших в первую неделю жизни (6 дней, 23 часа и 59 минут) на 1000 родившихся живыми и мертвыми. Заболеваемость новорожденных, по данным Минздрава России, в 1980 г. составляла 80, а в конце 90-х годов — более 300 на 1000 родившихся живыми, в то же время летальность больных новорожденных в указанный период снизилась вдвое, что обеспечило относительную постоянность неонатальной смертности — около 10 на 1000 родившихся живыми. Заболеваемость недоношенных в 4,5 раза выше неонатальной заболеваемости доношенных и составляет около

780 на 1000 недоношенных, родившихся живыми. В дальнейшем ВОЗ сформулировала принципы перинатальной помощи (ВОЗ, 2002):

Перинатальная помощь должна быть:

• основанной на доказательной медицине;

• холистической (целостный подход);

• демедикаметализированной;

• основанной на надлежащих технологиях;

• многодисциплинарной;

• регионализированной;

• направленной на привлечение женщин к принятию решений;

• ориентированной на семью;

• чуткой к культурным и национальным традициям.

Актуальные проблемы совершенствования неонатальной и перинатальной помощи

• Создание государственной программы медицинского образования населения, начиная с дошкольных и школьных учреждений, которая предполагает обязанность всех газет, журналов, телевидения регулярно освещать проблемы медицины, в том числе и перинатологии.

• Повышение показателей здоровья девочек-подростков. Для этого необходим контакт педиатра, терапевта, акушера и узких специалистов, чтобы разработать индивидуальный комплекс мероприятий по реабилитации, если девушка больна.

• Расширение социальных возможностей центров по планированию семьи.

• Улучшение пренатальной заботы, в том числе совершенствование социальной поддержки беременных, методов контроля преждевременных родов и состояния плаценты, диагностики и активной терапии патологии плода («плод как пациент»), региональной перинатальной службы. • Расширение возможностей женских консультаций и перинатальных центров по диагностике и лечению урогенитальной инфекции у женщин, в частности стрептококковой-В, хламидийной, дисбиозов родовых путей.

• Разработка критериев наполненности «диагноза семьи» (родословные, конституциональные и фенотипические особенности родителей и др.) и, на основании данных семейного анамнеза, дифференцирование питания

и вообще ведения беременной женщины (особенно это касается женщин с аллергическими диатезами: когда начинать соблюдать элиминационные диеты и как они влияют на становление рационального соотношения хел-перов первого и второго типа и иммунологической реактивности ребенка).

• Расширение возможностей при помощи методов молекулярной биологии диагностики наследственной и врожденной патологии у плода и новорожденного, а в дальнейшем и лечения болезней, к которым имеется наследственное предрасположение, с выдачей родителям «генетического паспорта ребенка» (содержание этого паспорта будет год от года расширяться).

• Совершенствование методов первичной помощи новорожденному, в том числе за счет стандартизации качества помощи, уменьшения частоты и повышения эффективности вспомогательной и искусственной вентиляции легких.

• Разработка минимально инвазивныхметодов мониторинга состояния ребенка и хирургических вмешательств.

• Использование в диагностике и лечении лишь методов и способов, прошедших проверку методиками доказательной медицины, уменьшающих вероятность иатрогении; катамнестический анализ результативности направленных на защиту мозга, глаз и слуха методов лечения; резкое расширение исследований по неонатальной клинической фармакологии и изучение отдаленных последствий неонатальной медикаментозной терапии.

• Создание неонатального формуляра для детей с наиболее частой неонатальной патологией: синдромом дыхательных расстройств, внутрижелудочко-выми кровоизлияниями, гемолитической болезнью новорожденных и др.

• Расширение исследований по оценке отдаленных последствий событий перинатального периода:

1) уточнение роли ксенобиотиков в питании беременной женщины и патологии функциональных систем ребенка, иммунопатологии;

2) определение значения перинатального импринтинга в самых разных аспектах — психологического и его роль в формировании особенностей ЦНС человека, иммунного и его значение в иммунопатологии, функциональных систем и особенностей реактивности на поздних этапах онтогенеза, микробиологического и его влияния на биоценоз ребенка раннего возраста;

3) изучение роли пери- и неонатальной патологии в формировании приобретенных мальформаций и аномалий развития, в частности, простой легочной гипоплазии, и далее в развитии хронических об-структивных заболеваний дыхательных путей, бронхиальной астмы;

4) верификация и уточнение отдаленных последствий широко распространенного перинатального инфицирования вирусами из группы герпеса энтеровирусов; 5) уточнение частоты спинальных родовых травм и дальнейшее изучение их отдаленных последствий.

• Выявление новых возбудителей, ответственных за перинатальные инфекционные процессы, и в частности врожденный гепатит.

• Совершенствование перинатального ведения детей, рождающихся от ВИЧ инфицированных матерей (методов диагностики, лечения и профилактики).

• Изучение роли поступивших трансплацентарно материнских лимфоцитов не только в формировании иммунологической реактивности новорожденного и противоинфекционной защиты, но и в его патологии; вообще судьба их и возможность длительного сохранения и участия в иммунопатологии у детей, вышедших из периода новорожденности, и взрослых.

• Предупреждение нозокомиальных инфекций, улучшение их диагностики и тактики лечения; совершенствование критериев ранней диагностики и верификации различных вариантов неонатального сепсиса с последующей дифференцированной терапией.

• Создание центров поддержки семей, в которых имеется больной ребенок, и постоянное расширение их социальных возможностей.

• Информатизация и компьютеризация перинатальной службы.

2.. Муковисцидоз классификация, клиника, диагностика, диф. диагноз. Лечение, диспансерное наблюдение. Муковисцидоз — это самое частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регуляторного белка), в основ* патогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез, жизнен:-:: важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз (Российский Консенсус по муковисцидозу, Москва, 1995). Муковисцидоз — наследстве :••:-ное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой в популяции Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исходом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патологии социальное значение.

Патогене В 1989 г. был обнаружен ген муковисцидоза (Kommens I. et al), а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосом;; Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза), он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстила:обих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. Недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.

Белок-регулятор состоит из регуляторного R-домена с большим числом се-риновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белок имеет 2 АТФ-связывающих участка (NBF1 и NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 HNBF2). В СВЯЗИ с неспособностью патологического белка активно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента [Dean Т. et al, 1993]. Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.

Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

По данным Н. И. Капранова и С. В. Рачинского, у больных муковисцидо-зом нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень slgA), снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование, количество макрофагов и их функция («спящие макрофаги»), фагоцитарная функция лейкоцитов и особенно их микробиоцидное действие.

В мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа обнаруживают в большом количестве интерлейкин-8 (главный источник — альвеолярные макрофаги), комплементарный компонент С5а и лейкотриен В4, другие цитокины — ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-а, играющие важную роль при воспалении у больных му-ковисцидозом. Наряду с этим выявлен дефицит ИЛ-10. В просвете бронхов накапливается большое количество нейтрофилов и разрушаемая нейтрофиль-ная ДНК способствует увеличению вязкости мокроты. Известна важная повреждающая роль экзогенной (бактериальная флора, особенно синегнойная палочка) и эндогенной эластазы. Нейтрофилы являются одним из источников последней.

Огромное количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидо-зом подавляет действие антипротеаз, позволяет им непосредственно и постоянно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхиального дерева, что в свою очередь усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует формированию бронхоэктазий. Предполагают, что дефектный белок (кодируемый геном муковисцидоза) изменяет условия формирования и количественный состав «Сахаров» на поверхности эпителиальной клетки в дыхательных путях, что создает благоприятные условия для адгезии ряда микробов, особенно синегнойной палочки.

Патоморфологические изменения при муковисцидозе наиболее выражены также в поджелудочной железе, кишечнике, печени, репродуктивной системе.

Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных меж-дольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями. Эндокринные элементы долгое время остаются сохранными, однако у более старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброадипозной субстанцией, что нередко приводит к сахарному диабету (2-8% больных старше 10 лет). Панкреатическая недостаточность в виде нарушения ассимиляции жира и стеато-реи той или иной степени наблюдается у 85-90% больных.

Помимо изменений поджелудочной железы наблюдаются нарушения деятельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно. Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии приводит у части новорожденных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в старшем возрасте (эквиваленты мекониального илеуса). При гистологическом исследовании обнаруживают расширенные и заполненные слизью кишечные крипты, однако следует отметить, что структура кишечных ворсинок и эпителия не нарушена.

При муковисцидозе наблюдаются изменения со стороны гепатобилиарной системы в виде фокального или мультилобулярного билиарного цирроза, а при этом обнаруживают точечную обструкцию мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Поражение печени и желчных путей клинически может быть выявлено у новорожденных и проявляться затяжной холе-статической желтухой, гепатоспленомегалией, у ряда больных — декомпен-сированным циррозом печени, портальной гипертензией, желчнокаменной болезнью (3% больных детей, по данным Н. И. Капранова, 1997).

В слюнных железах определяют кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

Изменения в урогенитальном тракте у больных могут возникать во внутриутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих протоков плотным секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у которых отмечаются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения проявляются стерильностью у мужчин. Наблюдается также снижение фертиль-ности у большинства женщин, больных муковисцидозом.

Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии.

Выделяют следующие основные формы этого заболевания:

1. Смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75-80%).

2. Преимущественно легочная (15-20%).

3. Преимущественно кишечная (5%).

Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета); мекониевую непроходимость, атипичные и стертые формы муковисцидоза.

Наиболее типичным является постепенное начало с развитием хронического, нередко обструктивного бронхита. Реже, обычно у детей раннего возраста, может наблюдаться острое начало с развитием пневмонии, принимающей тяжелое течение и рецидивирующий характер.

К первым симптомам бронхолегочной формы муковисцидоза относят вялость, бледность, недостаточное увеличение массы тела при удовлетворительном аппетите. Иногда с первых дней жизни отмечают покашливание, постепенно усиливающееся и принимающее коклюшеобразный характер. Кашель сопровождается цианозом, одышкой, апноэ обычно не бывает. Выделяется светлая мокрота, сначала не очень вязкая, затем она становится более вязкой, слизисто-гнойной. При прогрессировании процесса довольно быстро развиваются необратимые изменения в легких.

Обострения бронхолегочного процесса при муковисцидозе могут протекать по бронхолитическому или (реже) пневмоническому типу. Обострения возникают на фоне острой респираторно-вирусной или микоплазменной инфекции. В последнее время преобладающим инфекционным агентом у больных муковисцидозом является синегнойная палочка.

Пневмонические очаги, участки эмфиземы, ателектазы, пневмосклероз создают типичную для муковисцидоза пеструю клиническую и рентгенологическую картину. Процесс в легких всегда двусторонний. Характерным для муковисцидоза является затяжное течение пневмонии, нередко с абсцедиро-ванием и ранним развитием бронхоэктазов. Синуситы наблюдают практически у всех больных независимо от формы муковисцидоза. Часто и у подростков, и у взрослых находят полипы в носу, обычно рецидивирующие после оперативного лечения.

Постепенно нарастают симптомы гипоксии: одышка в покое, цианоз, тахикардия. Развиваются симптомы легочного сердца, легочной и сердечной недостаточности. Появляется деформация пальцев рук и ног в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол». Дети этой группы значительно отстают в физическом развитии, у них выражены дистрофические изменения: сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос, поперечная исчерчен-ность и ломкость ногтей.

При упорном (особенно коклюшеподобном) кашле у ребенка первых недель жизни необходимо обращать внимание на характер испражнений: они при этом обильные, зловонные, вязкие, блестящие, суточное количество их в 2-8 раз превышает норму. Бронхолегочная форма заболевания начинает прогрессировать после отнятия ребенка от груди (прекращается действие липазы женского молока).

У детей старше 1 года муковисцидоз проявляется в виде синдрома целиа-кии, имеющего прогрессирующее течение и, как правило, приводит к тяжелой дистрофии и гиповитаминозам. Изменения печени, обычно долго не имеющие клинических симптомов, зависят от тяжести и длительности заболевания.

Рентгенологическая картина легких весьма полиморфна. Исследование функции внешнего дыхания у большинства больных муковисцидозом обнаруживает комбинацию обструктивных и рестриктивных нарушений. КОС, как правило, резко нарушено с преобладанием респираторного ацидоза, что, по-видимому, объясняется выраженной альвеолярной гиповентиляцией.

Диагноз муковисцидоза в манифестных случаях не вызывает затруднений. Необходима именно ранняя диагностика, что позволит избежать ненужных, обременительных для ребенка и медицинского персонала, дорогостоящих диагностических и терапевтических мероприятий; обеспечивают своевременное включение родителей в лечебно-реабилитационный процесс; своевременно решают проблему пренатальной диагностики.

Диагноз базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, типичного кишечного синдрома, случаев муковисцидоза у сибсов и положительном потовом тесте: содержание хлоридов 60 ммоль/л и выше, при этом разница между показателями хлора и натрия не должна превышать 10 ммоль/л. Потовый тест проводят не менее 3 раз методом пилокарпинового электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком в 1959 г. Навеска пота должна быть не менее 100 мг. В настоящее время имеются аппараты («Макродакт», США; СМТ 10, Радиометр, Дания и др.), позволяющие при навеске пота 10-15 мг получить точное содержание электролитов в поте в течение 30 мин.

При получении пограничных значений хлоридов пота (40-60 ммоль/л) необходимо проводить ДНК-анализ. Пограничные показатели могут встречаться при надпочечниковой недостаточности, псевдоальдостеронизме, наследственной эктодермальной дисплазии, гипопаратиреозе, гипотиреозе, гли-когенозе I типа, мукополисахаридозах, почечном диабете, синдроме Мориака, фукозидозах, наследственном холестатическом синдроме, а также при выраженной гипотрофии и панкреатите. Известно, что у 1-2% больных муковис-цидоз может протекать с нормальными показателями электролитов пота.

Диагноз у подростков и взрослых базируется на повторных определениях высоких концентраций электролитов пота при наличии отдельных клинических признаков или их сочетаний: полипы носа, упорно текущий хронический Гайморит, рецидивирующий панкреатит, хронический бронхит, отставание в физическом развитии, «неясные» диспепсические нарушения, азооспермия, сниженная фертильность у женщин, цирроз печени и др.

Подозрение на муковисцидоз должно возникать при мекониевой непроходимости, длительном расстройстве стула (особенно при сохраненном аппетите), выпадении прямой кишки, хроническом панкреатите, затяжной пневмонии, протекающей с приступообразным кашлем и ателектазами, при хронических бронхолегочных заболеваниях, циррозе печени, юношеском сахарном диабете.

Лечение

Представляет трудную задачу и требует моральных и физических сил, а также времени и материальных затрат. Больные должны иметь возможность госпитализироваться в специализированный центр. Республиканский Центр располагается в Москве, региональные Центры представлены в Санкт-Петербурге, Архангельске, Воронеже, Екатеринбурге, Казани, Новосибирске, Омске, Самаре, Саратове. По расчетам Н. И. Капранова (1996), на медикаментозное обеспечение 1 больного требуется в год около 40 млн рублей (цены 1997 г.). Во время госпитализации в Центр специалисты производят коррекцию лечебно-реабилитационного режима конкретного больного после очередного (1 раз в 3 мес) детального обследования. Оно включает антропометрию, определение функции внешнего дыхания, общий анализ крови и мочи, копрограм-му, анализ мокроты на флору и ее чувствительность к антибиотикам, по показаниям — рентгенографию грудной клетки, биохимическое исследование крови, определение иммунного статуса, эхографию печени и сердца. В последние годы в стране развивают такие формы активного диспансерного наблюдения за больными муковисцидозом, как дневной стационар и помощь на дому.

Практически очень трудно разделить медикаментозное и немедикаментозное лечение больных муковисцидозом. В значительной мере терапия носит симптоматический характер и включает в себя четыре основные задачи:

1) очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты;

2) борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей;

3) поддержание хорошего нутритивного статуса;

4) психоэмоциональная адаптация.

Общие принципы лечения муковисцидоза (по данным международных симпозиумов в 1994 г. и соглашению 1995 г.)

1. Ингаляционная терапия и физиотерапия. Способы и условия: оптимальная ингаляционная техника; регулярность упражнений; современные ингаляторы для обеспечения очищения всех отделов дыхательных путей. Ингалируемые вещества: 0,9% раствор натрия хлорида; 3-агонисты; 5% раствор ацетилцистеина; холинолитики; хромогликат натрия (при гиперреактивности и аллергии); кортикостероиды при аллергии и хронической обструкции; амилорид; ДНК-аза.

2. Превентивные меры. Вакцинация против коклюша и других респираторных инфекций. Гипоаллергизация быта, исключение пассивного курения.

3. Антибиотики. Внутрь (периодически или постоянно). Внутривенно (амбулаторно или в стационаре). Соответственно ступенчатому подходу к лечению.

4, Кортикостероиды. Преднизолон внутрь при: острых инфекциях с выраженным бронхообструктивным синдромом при невозможности купировать его другими способами; легочном аспергиллезе с отчетливыми аллергическими проявлениями; прогредиентном течении заболевания у больных с хронической синегнойной инфекцией и неэффективностью обычной терапии; активности процесса в паренхиме печени у больных с циррозом печени; прогрессирующей гипотрофии (некоррегируемой ферментами при достаточном калораже), некупируемом бронхолегочном процессе при сохраняющемся бронхообструктивном синдроме у детей первых месяцев жизни.

5. Длительная кислородотерапия. В течение сна, если Sat (сатурация) ниже 90% в течение 10 мин наблюдения (пульсоксиметрия). В течение физических упражнений (можно вместе с ингаляциями), если Sat ниже 90% или если ра02 ниже 75 мм рт. ст. — в течение субмаксимальной нагрузки (ЧСС — 160-180 уд/мин). Постоянная (более 15 час в день), если Sat в покое ниже 92%. Условия длительной кислородотерапии: удовлетворительная переносимость ее пациентом; отсутствие повышения раСО2 в течение кислородотерапии более чем на 10 мм рт. ст.

6. Коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта. Диета с калоражем на 130-150% выше возрастной нормы и содержанием жира до 40% от общего калоража. Заместительные ферменты — микросферические с кислотоустойчивой оболочкой — панцитрат, креон, панкреаза, пролипаза и др. Диетические добавки — мороженое, сливки, сметана, мед, кумыс и др. Витамины — (поли-, А, Е, К) с минеральными добавками.

Дополнительное количество поваренной соли (1-5 г). При отсутствии положительной динамики нутритивного статуса (при гипотрофии): антагонисты Н -рецепторов (фармотидин, ранити-дин), аналоги простагландина (мизопростол), назначение специальных пищевых добавок.

7 Теофиллин назначают по обычным показаниям (афонил-ретард и др.).

8. Диуретики. Необходимы у больных с циррозом печени (спиролактоны, так как имеется гиперальдостеронизм) — длительный или постоянный прием.

9. Санация носоглотки — полипэктомия и частичная этмоидэктомия при нарушениях носового дыхания.

10.Хроническая гепатопатия — гептрал (адеметионин) внутривенно или -внутрь; урсодезоксихолевая кислота.

11. Сахарный диабет: диета, инсулин, другие лекарственные средства.

3.. ЛИМФОГРАНУЛОМАТОЗ. КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ. ДИФДИАГНОЗ, ЛЕЧЕНИЕ. ПРОГНОЗ ЛГМ-злокачественная лимфома, впервые описанная Хочкинеым. Этиология и патогенез

Причина ЛГМ неизвестна. Вирусная гипотеза основана на обнаружении ДНК вируса Эпштейна—Барр в очагах поражения и антител к этому вирусу в крови у части детей с ЛГМ. Однако большинство авторов считает это скорее маркером нарастающего иммунодефицитного состояния, характерного для ЛГМ, проявляющегося в прогрессирующем уменьшении абсолютного количества Т-лимфоцитов, угнетении их функциональной активности. Больные ЛГМ становятся высокочувствительными к вирусам, микробным и грибковым инфекциям. В конечных стадиях ЛГМ у взрослых состояние больных и иммунный статус напоминают болезнь «трансплантат против хозяина». У детей угнетение Т-иммунитета бывает гораздо реже и менее глубокое. При ЛГМ не обнаружено каких-либо постоянных хромосомных нарушений (за исключением гиперплоидности клеток Рида—Березовского—Штернберга). Опухолевая природа ЛГМ имеет наибольшее количество сторонников, основывающих свое мнение на неуклонном прогрессировании болезни без лечения, склонности к инфильтративному росту в терминальной стадии болезни. Полагают, что при ЛГМ имеет место уницентрический (клональный) генез процесса с происхождением из клеток-предшественников моноцитарно-мак-рофагального ряда.

Классификация

При верификации стадийности ЛГМ принимают во внимание результаты тщательного физикального исследования, рентгенологического обследования (рентгенограмма грудной клетки, компьютерная томография грудной клетки, живота и таза), полного клинического анализа крови, двусторонней тре-панобиопсии, гистологического изучения биоптата лимфоузла, а по показаниям — лимфангиографии нижних конечностей, лапаротомии. Гистологические варианты ЛГМ:

1. Нодулярный склероз — наиболее распространенный вариант, встречается у 50% детей с ЛГМ, имеет хороший прогноз. При окраске гематоксилин-эозином обнаруживают эозинофильные коллагеновые волокна различной ширины, разделяющие лимфоузлы на отдельные голубоватые лимфоидные узелки (нодули). При II степени склероза встречаются участки, обедненные лимфоцитами или с большим количеством клеток Рида—Березовского—Штернберга. Иногда обнаруживают очаги склероза. При первой стадии количество клеток Рида—Березовского-Штернберга невелико.

2. Вариант с лимфоидным преобладанием — пораженная ткань состоит из мелких лимфоцитов и доброкачественных эпителиоидных гистиоцитов. Клетки Рида—Березовского—Штернберга встречаются редко. Прогноз — неплохой, если нет нодулярного варианта.

3. Лимфоидное истощение — вариант, при котором в биоптате выявляют очаги некрозов, много клеток Рида—Березовского—Штернберга и очень малое количество лимфоцитов. Обычно этот вариант связан с IV стадией ЛГМ с инфильтрацией костного мозга, истощающей лихорадкой.

4. Смешанно-клеточный вариант (второй по частоте встречаемости у детей с ЛГМ) характеризуется наличием большого количества типичных клеток Рида—Березовского—Штернберга, окруженных реактивными гистиоцитами, мелкими лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками и мелкими очагами некроза. Заболевание может протекать как фокальное или частичное поражение лимфоузлов,но может характеризоваться быстрым прогрессированием.

Клетки Рида—Березовского—Штернберга описаны С. Я. Березовским в 1890 г., К. Штернбергом в 1898 г. и наиболее тщательно Д. Ридом в 1902 г. и представляют собой гигантские клетки (диаметр 30-80 мкм) с двух- и более дольчатым ядром и огромными эозинофильными, похожими на включения, ядрышками. Часто их описывают как многоядерные клетки. Классические клетки Рида—Березовского—Штернберга имеют зеркально симметричные ядра, выглядящие как глаза совы; цитоплазма клетки бледная (светло-сероголубая), ячеистая, богатая вакуолями. Предшественники клеток Рида—Березовского—Штернберга (клетки Ходжкина) — одноядерные с крупной нуклеолой в ядре.

Клиническая картина

1стадия Вовлечение одной области лимфоузлов или одной лимфоидной структуры (например, селезенки, тимуса, Вальдейерова кольца), 2ст Вовлечение двух или более областей лимфоузлов по одну сторону диафрагмы; средостение — одна область поражения, латерально ограниченная лимфоузлами ворот легких; количество анатомических областей должно быть указано цифрой (например, Н3) 3ст Вовлечение лимфоузлов или лимфоидных структур по обе стороны диафрагмы (III,); с поражением ворот печени и селезенки, целиакальных лимфоузлов или без него (1И2); с поражением парааорталь-ных, подвздошных или мезентериальных лимфоузлов (1Н3) 4ст Вовлечение экстранодальных участков (кроме обозначенных в пункте Е). А - бессимптомное течение; В — лихорадка, проливные поты, потеря массы тела; X — массивное поражение: расширение средостения более чем на треть или размер лимфоузла более 10 см; Е — вовлечение единичного экстранодального участка по протяженности или проксимально к известному нодальному участку; CS — клиническая стадия; PS — патогистологическая стадия

Наиболее типичным симптомом является увеличение лимфатических узлов. В большинстве случаев (у2/3 детей с ЛГМ) процесс начинается с шейных и /или надключичных лимфоузлов с одной или обеих сторон (рис. 92). Один или несколько лимфоузлов шейной группы становятся плотноэла-стичными, прогрессивно увеличивающимися, но при пальпации они безболезненные, неспаянные между собой («картошка в мешке» по образному выражению А. А. Киселя). Примерно у одной пятой больных детей с ЛГМ процесс начинается с увеличения лимфоузлов средостения. Реже первичный процесс начинается с увеличения лимфоузлов подмышечной области, подчелюстных, брюшной полости. Лишь у 10% больных при первом обращении обнаруживают поражения лимфоузлов по обе стороны диафрагмы. При фокальном увеличении лимфоузлов лишь шейной области больные могут не предъявлять каких-либо жалоб, у них нет признаков интоксикации. По мере распространения процесса нарастают слабость, повышенная утомляемость, снижается аппетит, ребенок худеет, появляются необъяснимая лихорадка, ночная потливость. Особенно ТИПИЧНЫ ДЛЯ ЛГМ волнообразная лихорадка, ночные поты, кожный зуд. Лихорадка, профузные ночные поты, похудание (потеря 10% массы тела), зуд кожи, увеличение размеров печени с нарушением ее функций — признаки интоксикации, то есть В-сим-птомы. Быстрое развитие симптомов интоксикации характерно для поражения брюшных лимфоузлов, когда рано вовлекаются в процесс паренхиматозные органы. При прогрессировании ЛГМ могут поражаться также легкие, плевра, желудочно-кишечный тракт, костный мозг, скелет, головной и спинной мозг (IV стадия болезни). Прогрессирующий иммунодефицит обуславливает предрасположенность больных ЛГМ к инфекционным заболеваниям. Особенно тяжело при ЛГМ протекают корь, инфекции, вызванные герпетическими вирусами (ветряная оспа, герпес-зостер, цитомегалия и др.)

Диагноз

Основой диагностики должно быть гистологическое исследование взятого при биопсии пораженного лимфоузла и обнаружение в материале клеток Рида—Березовского—Штернберга. Игловая пункция лимфоузла нежелательна, ибо не дает основания для решения вопроса о гистологическом варианте ЛГМ.

При анализе периферической крови для ЛГМ типично резкое увеличение СОЭ и нейтрофилез, нарастающая лимфоцитрпения. Общее количество лейкоцитов может быть как нормальным, так и слегка увеличенным или сниженным. По мере прогрессирования болезни появляются анемия, тромбоцитопе-ния. На ранних стадиях болезни в миелограмме выявляют раздражение гранулоцитопоэза, эритропоэза, мегакариоцитопоэза, эозинофильную или ре-тикулоплазмоцитарную реакцию, но по мере прогрессирования ЛГМ нарастают угнетение как миело-, так и эритро-мегакариоцитопоэза, появляются клетки Рида—Березовского—Штернберга. В терминальных стадиях возможна тотальная аплазия костного мозга, частично обусловленная и комплексной цитостатической терапией.

К числу обязательных методов обследования относят также: рентгенографию грудной клетки в двух проекциях, сцинтиграфию печени и селезенки, нижнюю лимфосцинтиграфию.

Лапаротомия для уточнения стадии показана больным ЛГМ с I, II, ША стадиями, которым в качестве терапии планируют облучение, ибо у 25% таких больных имеются оккультные поражения лимфоузлов брюшной полости. Если при лапаротомии будут обнаружены в значительном количестве лимфоузлы в воротах селезенки (4 лимфоузла и более) или увеличенные парааортальные лимфоузлы, то преимущество для таких больных будет иметь комбинированная терапия. Лапаротомия не показана больным ЛГМ с ШВ или IV стадией, которым планируется химиотерапия, а также больным с большой опухолью средостения (преимущество имеет комбинированная терапия), при изолированном поражении шейных лимфоузлов или больным, не имеющим большого поражения средостения с гистологическим вариантом нодулярного склероза (достаточно субтотального облучения пораженных лимфоузлов).

Дифференциальный диагноз

При шейной форме ЛГМ исключают вульгарный и туберкулезный лимфаденит. В таких случаях нередко обнаруживают очаги хронической инфекции в полости рта (периодонтит, хронический тонзиллит и др.), носоглотки (адено-идиты и др.), придаточных пазух. Могут быть выражены симптомы интоксикации, воспалительные изменения в крови, пальпируют размягчение лимфоузла в центре. Для туберкулеза характерно наличие очага поражения в легких. Кроме того, имеют в виду и болезнь Брилла—Симмерса, инфекционный мононуклеоз, лейкоз. При поражении средостения следует дифференцировать с туберкулезом, саркоидозом, опухолями вилочковой железы, неходжкинскими лимфомами, дермоидными кистами. При внутрибрюшных поражениях дифферециальный диагноз проводят с туберкулезным мезаденитом, псевдотуберкулезом, неход-жкинскими лимфомами, а при гепатоспленомегалии — с болезнями накопления, портальной гипертензией, хроническим гепатитом, циррозом печени, опухолями.

Лечение

При лечении больных ЛГМ применяют три варианта терапии: облучение, полихимиотерапию и комбинацию облучения и химиотерапии. При ЛГМ IA/ НА стадии рекомендуют субтотальное облучение лимфоузлов; IB/IIB стадии — комбинированную терапию; ША стадии — полихимиотерапию. У больных с минимальным поражением брюшной полости, выявленным на лапаротомии, и стадией ША можно использовать субтотальное или тотальное облучение лимфатических узлов; стадией IIIB/IV — полихимиотерапию. Комбинированная терапия показана при опухоли средостения большой массы.

Лучевую терапию (рис. 93) при ЛГМ используют в трех вариантах [Ма-зай Дж., Робинсон У., 1997]:

1. Субтотальное облучение лимфоузлов или л имфоидной ткани состоит из мантиевидного и лопатовидного полей. Обычно его назначают при лечении больных со стадиями 1АД1А, ПВ. Доза 3500-4000 рад.

2. Тотальное облучение лимфоузлов и лимфоидной ткани состоит из мантиевидного и перевернутого У-образного полей, и его назначают для лечения стадий ПВ и ША.

Облучение пораженных областей включает только области с доказанным поражением, и обычно его применяют в комбинации с химиотерапией. Доза 2000-2500 рад.

Химиотерапию Перерыв между циклами равен двум неделям. Обычный курс — 6 циклов в течение 6 мес. Условием начала следующего цикла является число лейкоцитов более 2000 в мкл и число гранулоцитов более 500 в мкл. Химиотерапию прерывают при наслоении тяжелой инфекции. Лучевую терапию обычно проводят также через 2 нед после окончания курса химиотерапии. Больные со стадиями ЛГМ ШВ, ША, IV, кроме циклов ОППА и ОЕПА, получают 2 цикла ЦООП-терапии (циклофосфан, винкристин-онковин, прокарбазин и пред-низолон). С каждым введением циклофосфамида назначают уропротектор — урометоксан по 200 мг/м2 внутривенно струйно, сразу после введения циклофосфамида, а также через 4 и 8 часов. Используют и другие курсы комбинированной полихимиотерапии: МОПП (мустарген, винкристин-онкопин, прокарбазин-натулан, преднизолон), АБВД (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), ХВПП (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон) и другие.

Осложнениями терапии у больных ЛГМ могут быть: гипотиреоидизм, стерильность и бесплодие, кардиотоксичность, асептический некроз головки бедра, вторичные инфекции и вторичные опухоли (нелимфобластная лейкемия, неходжкинские лимфомы, эпителиальные опухоли и саркомы), нейропатии, миелопатии.

Прогноз Прежде всего зависит от того, в какой стадии начато лечение. При локальных формах ЛГМ (IA, НА) полное выздоровление возможно у 70-80% детей, хотя полную ремиссию достигают у 90%. О выздоровлении можно говорить лишь через 10 лет после окончания успешного курса первичного лечения. Большинство рецидивов возникает в первые 3-4 года после окончания терапии.