Глава 14 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 39

ется увеличением интервала P—R, а внутрижелудочковой — длительности QRST. Функциональный блок проведения может быть односторонним (рис. 14.5). В этом случае аритмии развиваются по механизму «повторного входа» (или «возврата воз­буждения»1). Таким путем могут возникать аритмии и в предсердиях, и в желудочках.

Для развития аритмий важное значение имеет величина эффективного реф­рактерного периода2. При его уменьшении возможность экстрасистол и про­ведения более частых стимулов повышается. Это часто сопровождается укороче-

1 В англоязычной литературе такой тип аритмий известен как reentry arrhythmias (от англ. reentry — повторное поступление).

1 Эффективный рефрактерный период характеризуется минимальным временным интервалом между двумя стимулами, вызывающими распространяющееся возбуждение (потенциалы действия).

40 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Рис. 14.4. Влияние хинидина сульфата на потенциалы действия изолированного волокна Пур-кинье с искусственно вызванным автоматизмом (схема).

ЭРП - эффективный рефрактерный период; 0-4 - фазы потенциала действия: 0 - быстрая депо­ляризация; 1-3 - фазы реполяризации; 4 - медленная (диастолическая) деполяризация.

Блок проведения

Норма Односторонний блок

(развивается аритмия)

Двусторонний блок Облегчение проводимости

(под влиянием хинидина) (под влиянием изадрина)

Рис. 14.5. Развитие аритмии по механизму «повторного входа» (б) и принципы ее лече­ния (в, г).

нием фазы реполяризации (фазы 2 и 3) и соответственно длительности потенци­ала действия. На ЭКГ наблюдается уменьшение интервала Q— Т.

Следует, однако, учитывать, что нарушения ритма сердечных сокращений мо­гут быть связаны с изменением не только функционального состояния непосред­ственно миокарда и проводящей системы, но и тонуса адренергической и хо-линергической иннервации сердца (табл. 14.4).

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... -о 295 Таблица 14.4. Основная направленность действия ряда противоаритмических средств

Блокирующее действие на

Группа, вещество	ионные каналы			рецепторы
	Na'	Са2'	К*	Р-АР	м-ХР
Блокаторы натриевых каналов Хинидин Новокаинамид Дизопирамид Лидокаин Флекаинид Пропафенон Этмозин	+++ +++ ++ + + +++ +++ +++		++ ++ ++ +		+ +
Блокаторы калиевых каналов (вещества, пролонгирующие реполяризацию) Амиодарон Орнид Соталол	+	+	+++ +++ +++	++ ч.а. +++
Блокаторы кальциевых каналов (L-типа) Верапамил Дилтиазем	+	+++ ++
Р-Адреноблокаторы Анаприлин	+			+++

Примечание. АР — адренорецепторы; ХР — холинорецепторы; ч.а. — частичный агонист. Количеством плюсов отмечена относительная блокирующая активность веществ.

Нейрогенная стимуляция р-адренорецепторов сердца ускоряет диастоличес-кую деполяризацию (фаза 4), что приводит к учащению ритма. Проводимость в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах улучшается. Укорачи­ваются реполяризация и продолжительность потенциала действия. Все это спо­собствует развитию аритмий. Не менее важное значение имеют циркулирующие в крови катехоламины, избыточные концентрации которых могут вызывать аритмии. Нарушения ритма возникают и при сенсибилизации адренорецепто-ров сердца к катехоламинам (например, при гипертиреозе).

Холинергическая иннервация (ацетилхолин) оказывает на многие параметры противоположное влияние. Так, автоматизм синусно-предсердного и предсерд­но-желудочкового узлов снижается и ритм сердечных сокращений урежается. Проводимость в предсердно-желудочковом узле ухудшается, его эффективный рефрактерный период удлиняется, может развиться предсердно-желудочковый блок. В клетках предсердий облегчается проводимость, укорачивается эффектив­ный рефрактерный период. При возбуждении блуждающего нерва наиболее вы-раженно изменяется функция синусно-предсердного узла.

Таким образом, в формировании различных типов аритмий принимают учас­тие как кардиальные, так и экстракардиальные механизмы.

42 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

1 Часто используют следующую классификацию противоаритмических средств (особенно деле­ние на первые 4 группы; см. табл. 14.5):

I группа - блокаторы натриевых каналов (подгруппа IA — хинидин и хинидиноподобные сред­ства; подгруппа IB — лидокаин и дифенин: подгруппа 1С — флекаинид, энкаинид и др.);

II группа — средства, угнетающие адренергические влияния на сердце (р-адреноблокаторы);

III группа — средства, увеличивающие длительность процесса реполяризации и удлиняющие потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол);

IV группа — средства, блокирующие кальциевые каналы (верапамил);

V группа — брадикардические средства;

VI группа — сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин);

VII группа — средства, усиливающие влияние (тонус) блуждающих нервов при суправентрику-лярной тахикардии (мезатон, эдрофоний).

Для лечения и профилактики нарушений ритма сердечных сокращений ис­пользуют многие лекарственные средства. Исходя из основной направленности и механизма действия, их можно систематизировать следующим образом1.

I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда)

1. Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизи-рующие средства; группа I)

Подгруппа /А (хинидин и хинидиноподобные средства): Хинидина сульфат Дизопирамид Новокаинамид Аймалин

Подгруппа IB: Лидокаин Дифенин Подгруппа 1С:

Флекаинид Пропафенон Этмозин Этацизин

2. Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (группа IV) Верапамил Дилтиазем

3. Средства, блокирующие калиевые каналы (средства, увеличиваю­щие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III)

Амиодарон Орнид Соталол

II. Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннерва­ции сердца

Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

^-Адреноблокаторы

Анаприлин и др. Средства, усиливающие адренергические влияния

В-Адреномиметики

Изадрин

Симпатомиметики Эфедрина гидрохлорид Средства, ослабляющие холинергические влияния М-холиноблокаторы Атропина сульфат

III. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью Препараты калия и магния Сердечные гликозиды Аденозин Химические средства, обладающие противоаритмической активностью, отно­сятся к разным классам соединений. По фармакологической принадлежности это также представители многих групп веществ. Хинидин, новокаинамид, этмозин,

Глава 14 -> Лекарственные средства, влияющие на.

> 43

этацизин и аймалин используют только в качестве противоаритмических средств. Калия хлорид назначают при всех случаях гипокалиемии, но в основном при на­рушениях сердечного ритма. Лидокаин (ксикаин) известен как местный анесте­тик, анаприлин (пропранолол) — р-адреноблокатор, препараты сердечных гли­козидов являются лекарственными средствами, применяемыми при лечении сердечной недостаточности. Кроме того, противоаритмическими свойствами об­ладают: противоэпилептические препараты дифенин и карбамазепин; препарат, первоначально рекомендованный для лечения стенокардии, верапамил (изоптин);

Химические структуры некоторых противоаритмических средств

н3со

Хиндина сульфат

Средства растительного происхождения сн=сн2

•h2s<v2h20 -12

Синтетические средства

Н2Ы

о

nh—с;

Аймалин

О II

С—NH—СН2—СН2 Ноеокаинамид

s

■ HCI

с2нс

о=с—сн2—сн2-

Этмозин

Ч>— с2н5

о=

NH—С

Nd— с2н5

I /с2н5

с—сн2—снг—

■ hci

чСгН5

Этацизин

Н3СО—/ \—I Н3СО

(сн2).

н3с сн3 сн

г N (сн2)3 — с—/\ сн3 cn

О

Верапамил

с4н9

Амиодарон

-(сн2)2

осн3 'осн3

/ N \

с2н,

'2П5

HCI

СгН5

• HCI

О

II

Н3С—S—NH

II

О

ОН

сн—сн2—nh-

-сн

сн3

• hci

сн3

45 •> ФАРМАКОЛОГИЯ -;- Частная фармакология

орнид (бретилия тозилат), известный в качестве симпатолитического средства. При брадиаритмиях и нарушениях проводимости находят применение м-холи-ноблокаторы и адреномиметики.

По применению противоаритмические средства могут быть представлены сле­дующими группами.

А. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Блокаторы натриевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы калиевых каналов

Р-Адреноблокаторы

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки) Аденозин

Препараты калия и магния Б. Средства, применяемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости

М-холиноблокаторы

Р-Адреномиметики Общая оценка противоаритмических средств складывается из их специфичес­кой эффективности при разных видах аритмий и выраженности и частоты небла­гоприятных эффектов. Из числа последних особого внимания заслуживает арит-могенное (проаритмическое) действие, которое в той или иной степени присуще всем противоаритмическим средствам. Для большинства препаратов этот небла­гоприятный эффект колеблется в диапазоне 4—28%. Проявляется он ухудшением течения имеющейся аритмии или появлением новых тахи- или брадиаритмий, экстрасистол, а также развитием синоатриальной или атриовентрикулярной блокады. Нередко это угрожает жизни пациента, например, при возникновении полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), фибрилляции желу­дочков. Предсказать заранее реакцию больного на назначаемое ему противоарит-мическое средство практически невозможно. Поэтому подбор безопасного в от­ношении аритмогенности препарата и его дозировки следует проводить в клинике при непрерывной регистрации ЭКГ в течение нескольких дней.

14.2.1. СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЛОКИРУЮЩИЕ ИОННЫЕ КАНАЛЫ КАРДИОМИОЦИТОВ (ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ СЕРДЦА И СОКРАТИТЕЛЬНОГО МИОКАРДА)

Фармакотерапевтический эффект таких противоаритмических средств осно­ван на их способности подавлять автоматизм, влиять на проводимость, пролон­гировать эффективный рефрактерный период. Изменение этих параметров обус­ловлено воздействием препаратов на ионные каналы, что может дополняться их воздействием на рецепторы сердца, иннервируемые адренергическими или хо-линергическими нервами (табл. 14.4).

Автоматизм клеток сердца под влиянием противоаритмических средств дан­ной группы снижается. В основном это связано с удлинением диастолической деполяризации (фаза 4) и отчасти — с некоторым повышением порога возбуди­мости. Все это препятствует чрезмерной активации естественных водителей рит­ма и появлению эктопических очагов возбуждения.

Многие противоаритмические средства, например хинидин, новокаинамид, угнетают проводимость (в проводящей системе сердца, в предсердиях, желудоч­ках). Это приводит к снижению скорости быстрой деполяризации (фаза 0) и за­медлению процесса деполяризации—реполяризации в целом. На ЭКГ снижение

Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... > 46

проводимости отражается удлинением интервала Р— Q и желудочкового комплек­са. Положительное влияние угнетения проводимости проявляется, в частности, в том, что угнетение предсердно-желудочковой проводимости при тахиаритмиях предсердий (например, при трепетаниях, мерцаниях) лимитирует распростране­ние патологически высоких ритмов от предсердий к желудочкам, что имеет важ­ное значение для купирования таких аритмий. Способность угнетать проводи­мость оказывает положительный эффект и при аритмиях, развивающихся по механизму «повторного входа». В этом случае односторонний блок превращается в двусторонний (см. рис. 14.5).

Важным параметром является также эффективный рефрактерный период. Под влиянием многих противоаритмических препаратов (хинидина, хинидиноподоб-ных средств и др.) он увеличивается. Обычно (хотя и необязательно) это связано с увеличением продолжительности потенциала действия, т.е. с замедлением про­цесса реполяризации. Совершенно очевидно, что удлинение эффективного реф­рактерного периода ограничивает частоту распространяющихся стимулов, что сказывается на течении аритмии.

Возбудимость (определяется по порогу потенциала действия) многие препара­ты снижают.

При использовании противоаритмических средств следует учитывать, что мно­гие из них угнетают сократимость миокарда. Выраженное угнетение сократимо­сти миокарда, естественно, отрицательно сказывается на функциональном со­стоянии сердца, особенно при сердечной недостаточности.

При оценке кардиотропных эффектов противоаритмических средств нельзя не учитывать способность некоторых из них изменять экстракардиальные влияния, реализуемые через блуждающие и симпатические нервы. Так, известно, что угнетение передачи с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокируюшего действия) повышает синусный ритм, улучшает проводимость в предсердно-желудочковом узле и укорачивает его рефрактерный период. В частности, если речь идет о хинидине и ряде хинидиноподобных веществ, то их ваголитический эффект ослабляет те влия­ния на сердце, которые обеспечивают противоаритмическое действие этих веществ (см. ниже). Что касается угнетающего влияния отдельных противоаритмических средств из группы блокаторов ионных каналов на адренергическую иннервацию, то оно выражено у них мало (за исключением амиодарона) и не сказывается на ос­новном противоаритмическом эффекте либо незначительно усиливает его.

Таким образом, действие противоаритмических средств может быть связано не только с непосредственным влиянием на ионные каналы кардиомиоцитов, но и с изменением их эфферентной иннервации, что следует учитывать при назна­чении препаратов и оценке их эффективности.

а) Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

Наиболее типичным представителем противоаритмических средств подгруп­пы 1А является алкалоид коры хинного дерева хинидин (является правовращаю­щим изомером хинина). В медицинской практике используют хинидина суль­фат. Блокируя натриевые каналы, хинидин уменьшает входящий натриевый ток, генерирующий потенциал действия (фаза 0). Хинидин действует на все отделы сердца. Вследствие угнетения автоматизма, увеличения длительности реполяри­зации и соответственно потенциала действия и эффективного рефрактерного пе­риода, а также снижения проводимости хинидин эффективен при аритмиях, свя­

47 ■■> ФАРМАКОЛОГИЯ •> Частная фармакология

раметры сердца
Группа (подгруппа)	Влияние на сердце (основные изменения электрофизиологических параметров)
Блокаторы натриевых каналов 1А: хинидин, новокаинамид, дизопирамид	Снижают автоматизм1; замедляют проводимость; пролонгируют реполяризацию и увеличивают ЭРП
1В: лидокаин, дифенин 1С: флекаинид, пропафенон3	Снижают автоматизм1; незначительно влия­ют на проводимость; ускоряют реполяризацию Снижают автоматизм'; значительно угнетают про­водимость; мало влияют на реполяризацию и ЭРП
Блокаторы кальциевых каналов (L-типа) Верапамил, дилтиазем	Снижают автоматизм2; значительно снижают проводимость; увеличивают ЭРП (в АВ-узле)
Блокаторы калиевых каналов (средства, пролонгирующие реполяризацию) Амиодарон4	Снижает автоматизм'-2; замедляет проводимость; пролонгирует реполяризацию и увеличивает ЭРП
В-Адреноблокаторы Анаприлин, метопролол	Снижают автоматизм'-2; замедляют проводи­мость; увеличивают ЭРП (в АВ-узле)
' Данные для волокон Пуркинье. 1 Данные для синусного узла.

3 К этой группе относят также препараты смешанного типа действия этмозин (IC/IB/IA) и этацизин (IC/IV).

А Представителями этой группы являются также орнид (бретилий) и препарат смешанно­го типа действия (П/Ш) соталол (соталекс).

Примечание. АВ — атриовентрикулярный; ЭРП — эффективный рефрактерный период.

1 Геморрагический синдром при низком содержании тромбоцитов.

занных с нарушением автоматизма и проводимости (табл. 14.5). На ЭКГ наблю­дается небольшое удлинение P—R, QRS, Q—T.

Хинидин угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокирующих свойств), а также несколько уменьшает кардиотроп-ные симпатические (адренергические) влияния. Блокирующее воздействие на а-адренорецепторы проявляется также в отношении периферических сосудов (не­сколько снижается общее периферическое сопротивление). Следует учитывать, что хинидин заметно снижает сократимость миокарда.

Назначают хинидин обычно внутрь. Он полностью всасывается из желудоч­но-кишечного тракта. Инактивируется препарат в печени, в связи с чем продол­жительность его действия в значительной степени зависит от функции печени (обычно 6—8 ч). Неизмененный хинидин (~ 20%) и продукты его превращения выводятся в основном почками (см. табл. 14.6). Имеются препараты хинидина пролонгированного действия.

При применении хинидина могут возникать различные побочные и токсичес­кие эффекты: звон в ушах, головная боль, нарушение зрения. Нередко наблю­даются диарея, тошнота, рвота. Иногда отмечается идиосинкразия. Тяжелым ос­ложнением является тромбоцитопеническая пурпура1. Возможны предсердно-желу-

Таблица 14.5. Влияние ряда противоаритмических средств на электрофизиологические па-

Глава 14 -> Лекарственные средства, влияющие на... ■> 48

Таблица 14.6. Фармакокинетика противоаритмических средств (при энтеральном введении)

Группа, препарат	Начало действия, ч	Время достижения максимальной концентрации в крови,ч	Длитель­ность действия, ч	1,/г 4	Связывание с белками плазмы крови, %
IA. Хинидин Новокаинамид Дизопирамид	0,5 0,5 0,5	2-4 0,5-1,5 2	6-8 3 6-7	6-7 2,5-4,5 4-10	60-80 15-20 20-60
IB. Лидокаин' Дифенин Мексилетин	Очень быстрое 0,5-1 0,5-1	12 2-4	0,252 24 8-12	1-2 6-24 8-10	60-80 87-93 55-65
1С. Флекаинид Пропафенон Этмозин	0,5 0,5-1 2	3-4 2-3 0,8-2	12 8 10-24	10-16 5-83 (10-32)"	75-85 97 95
II. Пропранолол Метопролол Атенолол	1 1 1	1-1,5 3-6 2-4	6 12 24	3-6 3-4 5-10	80-90 10-12 < 5
III. Амиодарон Орнид (бретилий) Соталол	7—21 дней 6-8 1	5-6 3 2,5-4	6-8 ~ 12	25-100 дней 5-10 8-12	99 0-8 0
IV. Верапамил Дилтиазем	1,5-2 0,5	5 3-5	6-8 6	4-8 5	90 80

'Лидокаин вводили внутривенно, остальные препараты — peros. 2 После прекращения внутривенной инфузии. 1 При быстром метаболизме препарата. 4 При медленном метаболизме препарата.

дочковый и межжелудочковый блоки, а также токсическая тахиаритмия. Хини­дин снижает артериальное давление (падает общее периферическое сопротивле­ние сосудов). При наличии в ушках сердца тромбов иногда наблюдаются эмбо­лии (при переходе от мерцания предсердий к синусному ритму).

Новокаинамид (прокаинамида хлорид) по фармакологическим свойствам, влиянию на электрофизиологические параметры и показаниям к применению схо­ден с хинидином. Сократимость миокарда он снижает в меньшей степени, чем хинидин. Характеризуется менее выраженной, чем у хинидина, ваголитической активностью (сочетается небольшое м-холиноблокируюшее и ганглиоблокирую-щее действие); уменьшает симпатические влияния на сердце. сх-Адреноблокиру-ющим эффектом не обладает. Вводят новокаинамид энтерально и парентерально (внутривенно, внутримышечно). Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстрее, чем хинидин. По скорости метаболизма новокаинамида у разных паци­ентов выделяют медленных и быстрых «ацетиляторов», у которых существенно различается продолжительность действия препарата. Выводится почками.

Новокаинамид переносится, как правило, хорошо. Аналогично хинидину мо­жет вызывать выраженное нарушение проводимости. Сходен с хинидином по аритмогенному действию. Артериальное давление при назначении внутрь сни­жает в меньшей степени, чем хинидин. Однако в ряде случаев новокаинамид мо­жет быть причиной тошноты, рвоты, диареи, судорог. Многие нежелательные ре­акции на новокаинамид больше выражены при его парентеральном введении

50 ФАРМАКОЛОГИЯ -у Частная фармакология

(особенно внутривенном), чем при энтеральном. Основной проблемой является возможность гиперчувствительности к новокаинамиду, что проявляется лихорад­кой, болями в области суставов и мышц, кожной сыпью, редко — аграпулоцито-зом и развитием синдрома типа красной волчанки.

Хинидин и новокаинамид противопоказаны при идиосинкразии и предсерд­но-желудочковом блоке. Больным с сердечной недостаточностью, гипотоничес­кими состояниями эти вещества следует назначать с осторожностью.

Выраженное противоаритмическое действие оказывает дизопирамид (рит-милен). Действует аналогично хинидину на все отделы сократительного миокар­да и проводящей системы.

Хорошо всасывается из кишечника. Выводится в основном почками. Приме­няют препарат чаше при желудочковых аритмиях. Он существенно снижает сокра­тительную активность миокарда, что необходимо учитывать при назначении ди-зопирамида. К числу отрицательных его свойств относится также выраженная м-холиноблокирующая активность, что может приводить к сухости слизистой оболочки ротовой полости, глаз, нарушению аккомодации, задержке мочеотделе­ния. Возможны также тошнота, рвота.

Аймалин (аритмал) — алкалоид раувольфии змеевидной. Изменяет основные функциональные параметры сердца подобно хинидину, однако сократимость миокарда уменьшает незначительно. Системное артериальное давление аймалин снижает несущественно, может улучшать коронарное кровообращение. В отли­чие от резерпина, получаемого из того же растительного сырья, успокаивающим и симпатолитическим эффектами аймалин не обладает. Из желудочно-кишечно­го тракта всасывается плохо, поэтому его целесообразно вводить парентерально (внутримышечно и внутривенно); t|/2 = 15 ч. Применяют аймалин при экстрасис­толах, пароксизмальной мерцательной аритмии предсердий. Переносится он обычно хорошо. Иногда вызывает диспепсические явления, общую слабость.

К средствам, блокирующим натриевые каналы, относятся также лидокаин, мексилетин и дифенин. Однако по ряду свойств они несколько отличаются от хинидина, в связи с чем их выделяют в группу IB.

Лидокаин (ксикаин, ксилокаин) применяется не только как местный анесте­тик, но и как противоаритмическое средство. При резорбтивном действии он ока­зывает угнетающее влияние на автоматизм (снижается скорость фазы 4 — диасто-лической деполяризации). Это происходит в волокнах Пуркинье и в мышце желу­дочков, но не в синусно-предсердном узле. Отмеченное влияние проявляется по­давлением эктопических очагов возбуждения. На скорость быстрой деполяризации (фаза 0) он не влияет или незначительно снижает ее (в волокнах Пуркинье). В от­личие от хинидина длительность потенциала действия (т.е. фазы реполяризации) и в небольшой степени эффективный рефрактерный период лидокаин уменьшает (преимущественно в проводящей системе и мышце желудочков). На ЭКГ отмеча­ется укорочение интервала Q— Т. Сократимость миокарда лидокаин не изменяет или несколько снижает. Ваголитические свойства у него отсутствуют. На гемодинами­ку оказывает незначительное влияние. Вводят лидокаин обычно внутривенно (дроб­но или путем постоянной инфузии). Препарат характеризуется быстро развивающим­ся и кратковременным эффектом (после однократного введения действует в течение 10—20 мин). Большая часть лидокаина инактивируется в печени. При патологии печени или нарушении ее кровоснабжения скорость метаболизма препарата сни­жается. Основное показание к применению — желудочковые аритмии (экстрасис­толы и тахикардия, возникающие при инфаркте миокарда, операциях на открытом сердце, в послеоперационном периоде). Переносится препарат обычно хорошо.

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... <• 51

Производным лидокаина является противоаритмическое средство мексиле-тин. В отличие от лидокаина это стойкое соединение, эффективное при энте­ральном введении. Мексилетин хорошо всасывается из кишечника. Действует длительно (6—8 ч), однако терапевтическая широта его небольшая. Может вызы­вать побочные эффекты со стороны сердца и гемодинамики, а также неврологи­ческие нарушения. Применяется при желудочковой экстрасистолии.

Дифенин (дифенилгидантоин, фенитоин) является противоэпилептическим средством. Вместе с тем у него выражена и противоаритмическая активность, которая по электрофизиологическим характеристикам аналогична таковой ли­докаина. Препарат уменьшает скорость диастолической деполяризации волокон Пуркинье (но не синусно-предсердного узла) и, следовательно, подавляет их ав­томатизм. Практически не влияет на проводимость, однако в случае исходного угнетения может ее улучшить. Подобно лидокаину, дифенин укорачивает потен­циал действия в большей степени, чем эффективный рефрактерный период. Со­кращает интервал Q—T. Таким образом, дифенин сходен с хинидином только по способности подавлять автоматизм. На сократительную активность миокарда и артериальное давление выраженного эффекта в терапевтических дозах не оказы­вает. В результате воздействия на ЦНС снижает импульсацию в эфферентных ад­ренергических волокнах, иннервирующих сердце.

Дифенин всасывается из желудочно-кишечного тракта медленно и неполно. Снижение содержания дифенина в плазме происходит медленно, поэтому воз­можна кумуляция. Основное количество дифенина инактивируется в печени (> 95%). Продукты его превращения выделяются почками.

Вводят дифенин внутрь и иногда внутривенно (в виде натриевой соли).

Заслуживает внимания применение дифенина при тахиаритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов. В этих случаях дифенин устраняет или уменьшает нарушения ритма благодаря подавлению автоматизма, но не углубля­ет угнетающее действие сердечных гликозидов на проводимость и не устраняет их положительный инотропный эффект. Активен дифенин и при желудочковых аритмиях иного генеза.

При внутривенном применении дифенина возможны остро возникающие по­бочные эффекты — аритмии, гипотензия. При длительном энтеральном введении препарата наблюдаются различные неблагоприятные эффекты, отмеченные ра­нее (см. главу 9).

Блокаторы натриевых каналов группы 1С включают флекаинид, пропафенон. К этой группе можно отнести также препараты смешанного типа действия этмо­зин (IC/IB/IA) и этацизин (IC/IV). Действуют они на все отделы сердца. Их на­значают при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях. Однако применять эти препараты следует с осторожностью, так как они обладают выраженной арит-могенной (проаритмической) активностью. При желудочковых тахиаритмиях их применяют по жизненным показаниям в случае неэффективности других проти­воаритмических средств. Использование препаратов группы 1С в постинфаркт­ном периоде для профилактики желудочковых тахиаритмий нецелесообразно, так как частота летальных исходов на фоне их действия повышается (по сравнению с таковой у больных, принимавших плацебо).

Флекаинида ацетат вызывает выраженное угнетение проводимости. Это проявляется в снижении скорости быстрой деполяризации (V ). Понижается также проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса, волокнах Пурки­нье и желудочках сердца. На ЭКГ это проявляется увеличением интервала P—R и комплекса QRS.

52 С ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

Скорость реполяризации в желудочках флекаинид не изменяет. Автоматизм синоатриального узла незначительно угнетает. Сократимость миокарда снижает в небольшой степени.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. При первом про­хождении через печень практически не подвергается биотрансформации. Неиз­мененный препарат и метаболиты выделяются почками.

Применяют флекаинид при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Вво­дят внутрь и иногда внутривенно. Из побочных эффектов нередко наблюдаются головокружение, нарушение зрения, тошнота, головная боль, диспноэ. Аритмо-генный эффект возникает у 4—15% пациентов.

Препарат противопоказан при выраженном сердечном блоке и кардиоген-ном шоке. К этой же группе относится пропафенон (ритмонорм). Наряду с бло­кированием натриевых каналов он обладает также некоторым р-адреноблокиру-ющим эффектом и маловыраженным угнетающим влиянием на кальциевые ка­налы. Процессы ассоциации—диссоциации вещества в натриевых каналах протекают медленно. Препарат угнетает автоматизм синоатриального и эктопи­ческих узлов. Снижает проводимость в атриовентрикулярном узле, предсердиях, желудочках, в системе волокон Гиса—Пуркинье. Увеличивает эффективный реф­рактерный период (в предсердиях, пучке Гиса, волокнах Пуркинье, желудочках). На ЭКГ отмечается увеличение интервала P—R и комплекса QRS. Снижение сер­дечного выброса проявляется на фоне сердечной недостаточности.

Препарат хорошо всасывается из кишечника, но при прохождении через пе­ченочный барьер значительная его часть метаболизируется. Поэтому биодоступ­ность пропафенона невелика и варьирует в значительных пределах (3—40%). Вы­деляют группы пациентов с быстрым (90%) и медленным (10%) метаболизмом пропафенона. t|/2 для первой группы равно 5,5 ч, а для второй — 17,2 ч. Различия в скорости метаболизма обусловлены генетически.

Применяют пропафенон в основном при наджелудочковых аритмиях, а также при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других препаратов (на­значают внутрь и иногда внутривенно).

Побочные эффекты наблюдаются часто (у '/,—У5 пациентов). Отмечаются тош­нота, рвота, запор, бронхоспазм, слабость, утомляемость и др. Выражено арит-могенное действие.

Пропафенон противопоказан при выраженном нарушении проводимости, при сердечной недостаточности, кардиогенном шоке.

К этой группе можно отнести и производные фенотиазина этмозин (мори-цизина гидрохлорид) и этацизин. Оба являются препаратами смешанного типа действия. Этмозин сочетает в себе характеристики всех 3 подгрупп блокаторов натриевых каналов (1С, IB, IA). Этацизин блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы (1С, IV).

Этмозин угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Практически не изменяет скорость реполяризации.

Артериальное давление и частоту сердечных сокращений незначительно по­вышает. Несколько улучшает коронарное кровообращение. На сократительную активность миокарда существенного влияния не оказывает.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность пример­но 40%. Почти полностью метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками.

Препарат эффективен при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Од­нако, учитывая высокую аритмогенную активность этмозина, его рекомендуют

Глава 14 о Лекарственные средства, влияющие на... -•> 53

1 Выделяют несколько разновидностей кальциевых каналов. К основным относятся: L (от англ. large — большой; имеется в виду проводимость каналов), Т (от англ. transient — скоротечный; имеется в виду время открывания каналов), N (от англ. neuronal — нейрональный; имеется в виду преимуще­ственное распределение каналов). Кроме того, выделяют Р-каналы (обнаружены в клетках Пурки-нье мозжечка) и др. В сердце и гладких мышцах в основном представлены L-каналы.

применять только при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других противоаритмических препаратов.

Побочные эффекты наблюдаются у 2—5% больных. Отмечаются головокруже­ние, головная боль, утомляемость, диспноэ, учащенное сердцебиение, паресте­зии, боли в области живота, миалгия, диарея и др.

Выраженной противоаритмической активностью обладает этацизин. Оказы­вает угнетающее влияние на проводимость. Благодаря блокирующему влиянию на кальциевые каналы снижает сократительную активность миокарда.

Показания и противопоказания к применению аналогичны таковым для этмозина. Побочные проявления наблюдаются чаще, чем у этмозина (головокру­жение, шум в ушах, нарушение зрения, парестезии и др.). Наиболее часто небла­гоприятные эффекты (в том числе кардиальные и гемодинамические) наблюда­ются при внутривенном введении этацизина. Поэтому более безопасно назначать препарат энтерально.

К блокаторам натриевых каналов (очевидно к группе 1С) относится также аллапинин. Он является гидробромидом алкалоида лаппаконитина. В экспе­рименте изучен недостаточно хорошо. Замедляет проведение возбуждения по предсердиям и желудочкам. Сократительную активность миокарда практически не снижает. Гипотензию не вызывает. Применяют при наджелудочковых и желу­дочковых экстрасистолах и тахиаритмиях. Вводят внутрь. Аллапинин часто вы­зывает побочные эффекты (головокружение, диплопию, головную боль, аритмии, аллергические реакции и др.).

6) Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа1 (антагонисты кальция, блокаторы медленных кальциевых каналов; группа IV)

Ионы кальция играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудис­той системы. Известно, что деятельность сердца и тонус кровеносных сосудов в большой степени зависят от обмена ионов кальция, в частности от вне- и внутри­клеточного их распределения. Поэтому возможность управления кинетикой ионов кальция представляет значительный интерес. Одним из таких путей является бло­кирование кальциевых каналов. За последнее время созданы и широко применя­ются в медицинской практике многие блокаторы кальциевых каналов.

Исходя из химической структуры, блокаторы кальциевых каналов L-типа под­разделяют на следующие группы:

дифенилалкиламины (верапамил);

бензотиазепины (дилтиазем);

дигидропиридины (нифедипин, исрадипин, никардипин, нимодипин, амлодипин); дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин).

К числу блокаторов кальциевых каналов, обладающих выраженной противо­аритмической активностью (группа IV), относятся верапамил (изоптин, финоп-тин), дилтиазем (кардил) и ряд других препаратов. Они эффективны также при коронарной недостаточности, а дилтиазем — и при артериальной гипертензии.

Основное действие блокаторов кальциевых каналов проявляется в угнетении входящего медленного кальциевого тока (затрудняют вход внеклеточных ионов

54 •:- ФАРМАКОЛОГИЯ : Частная фармакология

кальция внутрь клетки), обусловленном преимущественно блоком потенциалза-висимых кальциевых каналов. Последние открываются при деполяризации кле­точной мембраны. Следует отметить, что препараты разной структуры имеют свои места связывания в кальциевых каналах. Кальциевые каналы, регулируемые ре­цепторами, блокируются в меньшей степени. В итоге происходят угнетение про­водимости и увеличение эффективного рефрактерного периода в предсердно-желудочковом узле (препараты мало влияют на волокна Пуркинье). Благодаря этому эффекту блокаторы кальциевых каналов препятствуют поступлению к же­лудочкам сердца стимулов чрезмерно высокой частоты, что нормализует их дея­тельность. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов подавляют автоматизм си­нусно-предсердного узла, снижая скорость диастолической деполяризации (фаза 4). Преимущественное их влияние на синусно-предсердный и предсердно-желудоч-ковый узлы обусловлено активацией обоих узлов входящим кальциевым током.

Угнетение тока ионов кальция в мышечные клетки проявляется также в сни­жении сократимости миокарда и расширении коронарных сосудов (в меньшей степени — периферических).

К числу широко применяемых при аритмии препаратов относится верапамил. Он хорошо всасывается из кишечника. Выделяется с мочой и желчью в неизме­ненном виде (3—4%) и в виде конъюгатов.

Применяют верапамил при суправентрикулярных аритмиях (пароксизмаль-ной тахикардии и мерцательной аритмии) и стенокардии. Вводят внутрь и внут­ривенно.

Возможны побочные эффекты (гипотензия, усиление сердечной недостаточ­ности, атриовентрикулярная блокада, тошнота, рвота, головокружение, аллерги­ческие реакции).

К блокаторам кальциевых каналов, обладающим противоаритмической актив­ностью, относится также дилтиазем. Он хорошо всасывается из пищеварительно­го тракта. Активно ацетилируется. Дилтиазем и его метаболиты выделяются пре­имущественно кишечником.

К побочным эффектам дилтиазема относятся головная боль, головокружение, учащенное сердцебиение, тахикардия, слабость, мышечные спазмы, отеки и др.

в) Блокаторы калиевых каналов (средства, пролонгирующие реполяризацию, увеличивающие продолжительность потенциала действия; группа III)

Одним из таких препаратов является амиодарон (кордарон). Он обладает про­тивоаритмической активностью. Эффективен также при лечении коронарной недостаточности. Противоаритмическое действие развивается медленно. При длительном применении амиодарон вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий, пред­сердно-желудочкового узла и желудочков. Реполяризация соответственно замед­ляется. На ЭКГ увеличивается интервал Q—T. Основой противоаритмической активности амиодарона является снижение автоматизма, проводимости и возбу­димости синусно-предсердного и предсердно-желудочкового узлов. Механизм увеличения продолжительности потенциала действия связан с блоком калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов). Кроме того, ами­одарон блокирует натриевые каналы, а также вызывает неконкурентный блок Р-адренорецепторов и в небольшой степени кальциевых каналов, т.е. сочетает свойства препаратов I, II, III и IV групп.

Глава 14 -О- Лекарственные средства, влияющие на... <> 55

Положительное его влияние при стенокардии связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Амиодарон снижает адренер­гические влияния на сердце и коронарные сосуды (благодаря неконкурентному блоку а- и р-адренорецепторов), является антагонистом глюкагона и слабым бло-катором кальциевых каналов. Урежает частоту сердечных сокращений и снижает артериальное давление. Несколько улучшает коронарное кровообращение, умень­шая сопротивление коронарных сосудов.

Всасывается амиодарон из желудочно-кишечного тракта примерно на 50%. Вводится один раз в сутки. Максимальный эффект развивается через несколько недель1. Метаболизируется в печени. Выделяется медленно, главным образом кишечником. Применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях (рис. 14.6), а также при стенокардии.

При наджелу-дочковых и желудочковых аритмиях

Хинидино­подобные средства

Р-Адрено-блокаторы

Амиодарон

Сердечные гликозиды

Верапамил

Лидокаин

Дифенин

При наджелу-

дочковых

аритмиях

При желу­дочковых аритмиях

Рис. 14.6. Основная направленность действия ряда средств с противоаритмической актив­ностью и их применение (при тахиаритмиях и экстрасистолиях).

СА - синоатриальный узел (синусно-предсердный узел); АВ - атриовентрикулярный узел (пред-сердно-желудочковый узел); ПГ - пучок Гиса (предсердно-желудочковый пучок) и его ветви; ВП - волокна Пуркинье.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, чрезмерная бра-дикардия, предсердно-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристал­лов препарата в роговице, пигментация кожи (окрашивается в серо-голубой цвет), фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы. Иногда развивается фиброз легких. В больших дозах может вызывать разнообразные неврологические нару­шения (парестезии, тремор и др.). Следует учитывать, что после отмены препара­та побочные эффекты могут сохраняться довольно длительно.

К этой же группе относится симпатолитик орнид2 (см. главу 4; 4.3), исполь­зуемый в качестве противоаритмического средства. Он вызывает увеличение про­должительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода

' При внутривенном введении эффект развивается быстро (в течение 1—2 ч). 2 Орнид выпускается в виде бромида. Аналогичный препарат в виде п-толуол-сульфоната (този-лата) получил название бретилия тозилат.

57 о ФАРМАКОЛОГИЯ <- Частная фармакология

в волокнах Пуркинье и мышце желудочков. Уменьшает частоту синусного рит­ма. Угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле. Сократимость ми­окарда не изменяет.

Из желудочно-кишечного тракта орнид всасывается плохо, поэтому его вво­дят внутривенно или внутримышечно. Выводится преимущественно в неизме­ненном виде почками.

Применяется при желудочковых аритмиях, устойчивых к другим противоарит-мическим препаратам.

Среди нежелательных эффектов — гипотензия, в том числе ортостатическая, тошнота, рвота, а также болевые ощущения в области околоушных желез.

К представителям этой группы можно отнести и соталол (соталекс), который представляет собой смесь изомеров. L-соталол обладает неизбирательной Р-ад-реноблокирующей активностью, а d-соталол является блокатором калиевых ка­налов. Таким образом, применяемый в практике рацемат соталола является про-тивоаритмическим средством смешанного типа действия (II/III). Блокируя калиевые каналы и р^р^адренорепепторы, он пролонгирует процесс реполяри­зации, угнетает автоматизм синоатриального узла, снижает проводимость и уве­личивает рефрактерный период в атриовентрикулярном узле. Уменьшает частоту сердечных сокращений.

Всасывается из пищеварительного тракта хорошо. Биодоступность составляет 90—100%. Выводится из организма почками в неизмененном виде.

Характеризуется высокой противоаритмической эффективностью. Применя­ется при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Вводят внутрь 2 раза в сутки.

Из нежелательных эффектов следует отметить аритмогенность препарата. От­мечаются также синусная брадикардия, утомляемость, диспноэ, снижение сокра­тительной активности миокарда. На фоне почечной недостаточности частота и выраженность побочных эффектов нарастают.

Избирательные блокаторы калиевых каналов (III группа), обладающие высо­кой противоаритмической активностью, привлекают сейчас большое внимание. Задача заключается в создании препаратов типа амиодарона, но с минимальны­ми отрицательными эффектами. Важно также получить соединения, не имеющие в молекуле атомов йода и не нарушающие функцию щитовидной железы. Одним из таких препаратов является дофетилид (тикозин). Он обладает избиратель­ным и выраженным блокирующим влиянием на калиевые каналы сердца. На нат­риевые и кальциевые каналы, а- и р-адренорецепторы не действует. Пролон­гирует эффективный рефрактерный период, удлиняет реполяризацию и соот­ветственно увеличивает продолжительность вызванных потенциалов действия. Проводимость импульсов по желудочкам не изменяет. Оказывает небольшое от­рицательное хронотропное действие.

Не снижает сократительную активность миокарда. Интервал Р— R и комплекс QRS не изменяются. На системную гемодинамику практически не влияет. Хоро­шо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность > 90%. Максималь­ная концентрация в плазме крови достигается через 2—3 ч, а стабильная концен­трация — через 2—3 дня; t|/2 « 10 ч.

Частично метаболизируется в печени (около 20%). Выделяются неизмененное вещество и метаболиты преимущественно почками. Применяется дофетилид в основном при суправентрикулярных аритмиях (мерцаниях, трепетаниях пред­сердий).

Основной недостаток препарата — возможность развития выраженных желу­дочковых тахиаритмий. Возможны также нарушение проводимости, брадикардия.