Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... 65

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде

Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду

Органические нитраты Нитроглицерин Сустак Тринитролонг Нитронг Эринит Нитросорбид Изосорбида мононитрат Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа Верапамил Дилтиазем Нифедипин Активаторы калиевых каналов Никорандил Разные средства Амиодарон

Р-Адреноблокаторы	Коронарорасширяющие средства
Анаприлин	миотропного действия
Талинолол	Дипиридамол
Атенолол
Метопролол
Брадикардические препараты	Средства рефлекторного действия,
Ивабралин	устраняющие коронаросназм
Апинидин	Валидол
Фалипамил

Следует однако отметить, что фармакотерапия стенокардии носит комплекс­ный характер. Поэтому, помимо указанных антиангинальных средств, применя­ются и другие вещества с иной направленностью действия. Могут быть названы следующие группы лекарственных средств, используемые при данной патологии.

• Средства, нормализующие нарушенный баланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.

• Кардиопротекторные средства.

• Средства, препятствующие тромбообразованию (см. главу 19.1).

• Гиполипидемические средства (см. главу 22).

• Психотропные средства (см. главы 11.2 и 11.4).

Химические структуры некоторых антиангинальных средств

СН

О—N02 О—N02 N02 Нитроглицерин

Нитраты

02N—О -

-Н2С\

СН

СН2—О

СН2—О—N02

н2с-

I

не—о-

I

СН

-сн?

NO,

0,N—О— НоС

ЧСН2—О—N02

Эринит

Препарат ментола

н2с—НС

не-сн2

о |

СН—ОН

II

Н2С СН2 Изосорбид мононитрат

Валидол

316 v ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Препараты разного строения

Фенигидин Триметазидин

Примечание. Прочие антиангинальные средства приведены в соответствующих раз­делах (Р-адреноблокаторы, противоаритмические средства, блокаторы Са2"-каналов).

14.3.1.1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение

Эта группа средств включает органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов и амиодарон.

а) Органические нитраты

К числу средств для лечения стенокардии относятся различные препараты, со­держащие нитроглицерин.

Нитроглицерин является представителем группы нитратов (эфир азотной кислоты и глицерина). Механизм его лечебного действия включает ряд компо­нентов. Долгое время считали, что в основе его действия лежит увеличение коро­нарного кровотока за счет прямого миотропного коронарорасширяющего дей­ствия. Однако катетеризация коронарного синуса у больных стенокардией показала, что при сублингвальном введении нитроглицерин почти не повышает коронарный кровоток, хотя крупные сосуды и расширяются. Вместе с тем нитро­глицерин, вводимый непосредственно в левую коронарную артерию, у многих пациентов увеличивал кровоток в коронарном синусе, но не устранял приступ стенокардии, вызванный нагрузкой. Последующее введение нитроглицерина в вену давало желаемый эффект. Из этих данных следует, что антиангинальный эф­фект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным вли­янием. Основной причиной устранения приступа стенокардии являются сниже­ние нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень крово­снабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены > артерии > артериолы и капиллярные сфинктеры.

В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нит­роглицерин действует подобно эндотелиальному релаксируюшему фактору (N0). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азо­

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... <■ 68

та, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют раство­римую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержа­ния цитозольных свободных ионов Са2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов (рис. 14.7).

Важно, что нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного уча­стка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диас-толического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндо-кардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии1. Кроме того, установлено, что нитро­глицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует централь­ные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов (схема 14.2.).

Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчат­ки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).

Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), голов­ную боль, головокружение. Эти явления особенно выражены после первых при­емов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается и она перестает возникать. Вместе с тем способность устранять явления стенокардии

Рис. 14.7. Механизм действия веществ - донаторов NO и некоторых вазодилататоров. стиму­лирующих рецепторы в эндотелии.

Плюс - стимулирующее действие; (Т) - повышение; (1) - снижение.

1 Закупорка, закрытие сосуда; от лат. occlusio — запирание.

69 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

НИТРОГЛИЦЕРИН

Снижение общего

периферического

сопротивления;

расширение

артерий

с1

Снижение

артериального

давления

Снижение сопротивления току крови

I

Расширение периферических вен

Уменьшение венозного возврата к сердцу

Снижение Уменьшение объема крови -ударного и конечного диастолического объема давления в левом желудочке левого I

желудочка у

Уменьшение размера сердца и напряжения стенки миокарда

■ Уменьшение Расшире-

диастоличес- ние круп-

кого напря- ных коро-

жения стен- нарных

ки желудоч- артерий ков

- Снижение работы сердца

Уменьшение потребности миокарда в кислороде

Повышение кровоснабжения ишемизированного участка миокарда

Угнетение центральных звеньев коронаро-суживающих рефлексов

АНТИАНГИНАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ

Схема 14.2. Возможные механизмы антиангинального действия нитроглицерина.

сохраняется. При применении нитроглицерина, особенно при его передозиров­ке, возможно чрезмерное снижение артериального давления вплоть до коллапса. Привыкание к нитроглицерину возникает лишь в случае его длительного непре­рывного применения (например, при внутривенной инфузии привыкание разви­вается в течение 24 ч). При периодическом использовании препарата это не име­ет практического значения.

Быстро и кратковременно действующий нитроглицерин предназначен для ку­пирования уже возникшего приступа стенокардии. Его вводят обычно под язык в таблетках, или капсулах (последние содержат масляный раствор нитроглицерина; капсулу следует раздавить зубами), или в виде спиртового раствора (по 1—2 капли на кусочке сахара). Нитроглицерин быстро всасывается (действие его начинает­ся через 2—3 мин) и устраняет (купирует) приступ стенокардии. Эффект непро­должителен (до 30 мин). Имеется также лекарственная форма нитроглицерина для внутривенного введения, которую используют по экстренным показаниям при неэффективности других препаратов (а также при инфаркте миокарда, если нет выраженной гипотензии). Кроме того, выпускается нитроглицерин в баллончи­ках для ингаляционного введения.

Для предупреждения приступов стенокардии применяют препараты нитро­глицерина пролонгированного действия. Созданы особые микрокапсулирован-ные и другие лекарственные формы, обеспечивающие его постепенное всасывание. Одним из таких препаратов является сустак — нитроглицерин в виде постепенно растворяющихся таблеток, которые принимают внутрь. Действие начинается че­рез 10—15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (около 4 ч). Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме нитроглицерина. Ана­логичным по продолжительности действия (3—4 ч) является тринитролонг. Его

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 71

наносят в виде полимерной пластинки на десну. Более продолжителен эффект нитрон га (до 7— 8 ч). Принимают его внутрь в таблетках. Длитель­ное действие оказывает 2% мазь нитроглицерина. Эффект наступает через 15—30 мин и продолжа­ется до 5 ч. Используют также пластыри с нитро­глицерином. Следует учитывать, что при приме­нении пластыря с нитроглицерином, обеспечиваю­щего постоянное поступление препарата в орга­низм, привыкание развивается быстро — в течение 8-24 ч. Поэтому пластырь оставляют не более чем на 12 ч (обычно на 8—10 ч), затем делают интер­вал в 12 ч. Это обеспечивает сохранение эффек­тивности нитроглицерина в указанной лекарст­венной форме.

Привыкание, а также лекарственная зависи­мость могут возникать у сотрудников фармацев­тических и военных предприятий, работающих с нитроглицерином.

К нитратам длительного действия относятся также нитросорбид (изосорбида динитрат)1, эринит (пентаэритритил тетранитрат, нитропен-тон) и изосорбида мононитрат (моночинкве). Их эффективность несколько меньше, чем про­лонгированных препаратов нитроглицерина. При приеме внутрь действие насту­пает примерно через 30 мин и продолжается 1—4 ч. Для нитросорбида и изосор­бида мононитрата выпускаются и таблетки пролонгированного действия (6—8 ч). Препараты связываются с белками плазмы крови. Переносятся хорошо. Побоч­ные эффекты аналогичны таковым для нитроглицерина, но выражены в мень­шей степени. Возможны диспепсические явления. При длительном применении возникает привыкание. Отмечено перекрестное привыкание к нитратам.

б) Средства, блокирующие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

К блокаторам кальциевых каналов L-типа, используемым при стенокардии, относятся верапамил, дилтиазем, нифедипин (фенигидин), амлодипин (нормодипин) и другие препараты. Основной принцип их действия заключается в том, что они нарушают проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через потенциалзависимые медленные кальциевые каналы (L-каналы). Эффективность таких препаратов (например, верапамила) при стенокардии объясняется тем, что они уменьшают работу сердца и расширяют коронарные сосуды, т.е. снижают потребность серд­ца в кислороде и одновременно повышают его доставку. Меньшее поступление ионов кальция в клетки миокарда приводит к уменьшению использования энер­гии фосфатных связей для механической работы сердца (рис. 14.8). При этом сила сердечных сокращений и работа сердца понижаются. Соответственно уменьша­ется потребность сердца в кислороде. Снижение работы сердца связано также с

1 Нитросорбид (изосорбида динитрат) выпускают в таблетках для приема внутрь и для сублинг-вального применения, в аэрозоли для ингаляции, в трансдермальных формах (аэрозоли, крем), транс-буккальных формах (на полимерной пластинке), в ампулах и флаконах для внутривенного введения.

МИХАИЛ ПЕТРОВИЧ НИКОЛАЕВ (1893-1949).

Большой интерес представляют его исследования, посвященные выяснению особенностей дей­ствия фармакологических ве­ществ при различных патологи­ческих состояниях сердечно­сосудистой системы.

72 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Кальциевые каналы

Рис. 14.8. Локализация действия блокаторов кальциевых каналов в гладких мышцах артерий.

расширением периферических артерий и понижением артериального давления (снижается сопротивление току крови и, следовательно, уменьшается постна­грузка на сердце). Частота сердечных сокращений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменяется неоднозначно (табл. 14.9). Это связано с тем, что последние оказывают прямое отрицательное хронотропное действие на сердце, которое в той или иной степени нивелируется рефлекторной тахикардией, воз­никающей в ответ на гипотензивное действие препаратов. Антиангинальный эф­фект блокаторов кальциевых каналов обеспечивается также выраженным расши­рением коронарных сосудов (в результате снижения поступления ионов кальция в гладкие мышцы сосудов), что повышает доставку к сердцу кислорода (схема 14.3). Блокаторы кальциевых каналов улучшают субэндокардиальный кровоток и, воз­можно, увеличивают коллатеральное кровообращение.

Таблица 14.9. Влияние ряда антиангинальных средств на сердечно-сосудистую систему

	Группа веществ
Параметр	органические нитраты	Р-адрено-блокаторы	блокаторы кальцие­вых каналов L-типа
Напряжение стенки желудочков	4	±	4
Размер сердца	4	т	+
Частота сердечных сокращений	о/Т'	4	+
Сократимость	о/Т1	4	2
Соотношение эндокардиально-эпикардиального кровотока	т	Т	т
Коллатеральный кровоток	t	0	т
Преднагрузка на сердце	4	о/Т
Постнагрузка на сердце	4	4	4

1 Рефлекторно.

2 Степень угнетения сократимости миокарда вариирует у разных препаратов (максимальна у верапамила).

Примечание. 4 — снижение; i — небольшое снижение; Т — повышение; ± — неопределен­ный эффект; 0 — отсутствие эффекта.

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... -о- 73

Блокаторы кальциевых каналов

IZ

1

Угнетение проникновения ионов кальция внутрь клеток

Сердце

Проводящая система

Предсердно-желудочковый узел

Угнетение проводимости:

снижение автоматизма; увеличение эффек­тивного рефрактер­ного периода

t

Синусно-предсердный узел

Снижение автоматизма

Снижение частоты сердечных сокращений

Противоаритмический эффект

Миокард

Снижение силы сер­дечных сокращений

Снижение

работы сердца

Снижение потребности

сердца в кислороде

иосуд

Коронарные

Снижение сопро­тивления коронарных сосудов

i

Повышение объемной скорости коронарного кровотока

*

Повышение доставки крови к сердцу

Периферические

Снижение общего периферического сопротивления

Снижение системного артериального давления

Антиангинальный эффект

Гипотензивный эффект

Схема 14.3. Эффект действия блокаторов кальциевых каналов L-типа на сердечно-сосудис­тую систему.

Нифедипин (фенигидин, адалат, коринфар) вызывает выраженное расшире­ние коронарных сосудов, снижает артериальное давление. На сердце оказывает небольшое отрицательное инотропное действие, однако оно компенсируется реф­лекторной тахикардией и поэтому не проявляется. В итоге для нифедипина осно­вой антиангинального эффекта является расширение коронарных сосудов. Кро­ме того, имеет значение уменьшение постнагрузки на сердце, что сокращает его потребность в кислороде. Основное применение препарата — лечение стенокар­дии, а также артериальной гипертензии. Противоаритмическая активность ни­федипина выражена мало и практического интереса не представляет. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Эффект развивается через 15-20 мин, достигает максимума через 1—2 ч и продолжается 6—8 ч. Приблизи­тельно 90% препарата связывается с белками плазмы. Выделяется из организма почками. Применяют его внутрь и сублингвально. Побочные эффекты: головная боль, рефлекторная тахикардия, отеки, иногда кожные высыпания, лихорадка.

Фармакология верапамила (изоптин) и дилтиазема изложена также в главе 14.2.

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы большое значение имеют не только кальциевые каналы L-типа, но и транзиторные каналы Т-типа1. Последние относятся к потенциалзависимым кальциевым каналам. В сердце они локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а так­же в волокнах Пуркинье. Кальциевые каналы Т-типа играют важную роль в акти­вации синусного водителя ритма, т.е. в регуляции ритма сердечных сокращений. Кроме того, они важны для регуляции проводимости в предсердно-желудочко-

' Кальциевые каналы Т-типа называют низкопороговыми, так как они открываются при разно­сти потенциалов —40 мВ. Кальциевые каналы L-типа относят к высокопороговым', они открываются при -20 мВ.

75 ■; ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

вом узле. В сократительном миокарде желудочков Т-каналы почти не определя­ются и поэтому существенно не влияют на его функцию. В этом случае основную роль играют L-каналы.

В сосудах находятся кальциевые каналы L- и Т-типов, активация которых по­вышает поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки, что приводит к их сокращению.

Кальциевые каналы Т-типа обнаружены также в таламусе, в разнообразных секреторных клетках и других тканях.

Удалось создать препарат (мибефрадил), блокирующий преимущественно кальцие­вые Т-каналы (особенно сосудов). Чувствительность к нему L-каналов в 20—30 раз мень­ше, чем Т-каналов. Основные эффекты препарата — расширение коронарных и перифе­рических сосудов. Отсюда вытекают и два показания к его применению — в качестве антиангинального и гипотензивного средства. Однако практическое использование пре­парата было приостановлено, так как он вызывает серьезные побочные эффекты (в ос­новном аритмии). Тем не менее дальнейший поиск эффективных и безопасных блока­торов кальциевых Т-каналов представляет несомненный интерес.

в) Активаторы калиевых каналов

Препараты, относящиеся к этой группе (пинацидил, никорандил и др.), от­крывают калиевые каналы (КДТФ-каналы), просвет которых регулируется внутри­клеточным АТФ. При этом из гладкомышечных клеток выходят ионы калия, что приводит к гиперполяризации. На этом фоне потенциалзависимые кальциевые каналы не открываются и соответственно внутриклеточное содержание ионов кальция уменьшается. В результате тонус гладких мышц сосудов снижается.

Одним из первых препаратов этой группы является пинацидил. Он вызывает рас­ширение коронарных и периферических сосудов. Уменьшает постнагрузку на сердце. Уве­личивает частоту сердечных сокращений. Уменьшает содержание в плазме крови холесте­рина и триглицеридов. Частота побочных эффектов значительная, что ограничивает применение пинацидила для монотерапии. Из неблагоприятных эффектов отмечаются отеки, головная боль, сердцебиение, тахикардия, гипертрихоз и др. Иногда назначается при вазоспастической форме стенокардии, а также при сердечной недостаточности.

Выраженной антиангинальной эффективностью обладает никорандил. Он ак­тивирует калиевые каналы и, кроме того, является донатором NO (нитратопо-добное действие). Расширяет коронарные сосуды. Снижает тонус артерий и вен, благодаря чему уменьшает пост- и преднагрузку на сердце. Повышает частоту сер­дечных сокращений. Применяется при стабильной и вазоспастической стенокар­дии, при артериальной гипертензии.

Из побочных эффектов возможны аритмогенное действие, головная боль (ча­сто), головокружение, сердцебиение, диспепсические явления и др.

Высказывается предположение о наличии у активаторов калиевых каналов кардиопротекторного действия.

г) Разные средства, обладающие антиангинальной активностью

Фармакологические свойства указанного в классификации амиодарона (кор-дарон) были приведены ранее (см. главу 14; 14.2). Используется амиодарон как антиапгинальное и противоаритмическое средство.

14.3.1.2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде

Основными представителями этой группы являются р-адреноблокаторы. Ан-тиангинальный эффект их связан преимущественно с блоком р-адренорецепто­ров сердца и устранением адренергических влияний (см. в главе 14.4 схему 14.4 и

Глава 14 < Лекарственные средства, влияющие на... -с- 76

рис. 14.9). Это проявляется в уменьшении частоты и силы сердечных сокраще­ний. Работа сердца уменьшается, в связи с чем падает потребность миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект Р-адреноблокаторов также способствует раз­грузке сердца. Коронарное кровообращение не улучшается и может даже несколь­ко ухудшиться1. Таким образом, возникший при стенокардии дисбаланс между потребностью в кислороде и его доставкой устраняется за счет снижения потреб­ности миокарда в кислороде. Определенное фармакотерапевтическое значение имеет также влияние р-адреноблокаторов на ЦНС, проявляющееся в виде анкси-олитического эффекта.

Стресс

Физическая нагрузка

Стимуляция симпатической нервной системы

Повышение частоты и сипы сердечных сокращений +

Повышение

артериального

давления

Повышение работы сердца

/

Повышение потребности сердца в кислороде

Коронарная недостаточность

Рис. 14.9. Принцип антиангинального действия р-адреноблокаторов.

Для лечения стенокардии используют р-адреноблокаторы неизбирательного действия (анаприлин) и р-адреноблокаторы (талинолол, метопролол, атенолол; см. главу 4; 4.2).

Весьма целесообразно сочетание Р-адреноблокаторов с нитратами, так как это позволяет устранить ряд неблагоприятных эффектов препаратов каждой из групп (табл. 14.10).

Новым классом антиангинальных средств являются так называемые брадикар-дические препараты. Их отличительной особенностью является то, что они умень­шают частоту сердечных сокращений (и соответственно потребность сердца в кислороде), практически не влияя на другие показатели деятельности сердца и гемодинамики.

1 Расширение коронарных сосудов происходит за счет р-адренорецепторов. В других сосудах преобладают р2-адренорецепторы. Сужение коронарных и большинства других сосудов связано с а-адренорецепторами (а, и а2). Считается, что только а,-адренорецепторы иннервируются, а а-ад­ренорецепторы удалены от синапсов и в основном воспринимают гуморальные воздействия. Анало­гичная закономерность отмечена в ряде тканей для р-адренорецепторов (иннервируются) и Р-ад­ренорецепторов (не имеют иннервации).

78 * ФАРМАКОЛОГИЯ •> Частная фармакология

Таблица 14.10. Комбинированное действие нитратов и		3-адреноблокаторов
Параметр	Нитраты	р-Адрено-блокаторы	Нитраты + р-ад­реноблокаторы
Частота сердечных сокращений	(—) Рефлекторно повышают	Снижают	Снижают
Сократимость миокарда	(—) Рефлекторно повышают	Снижают	Не изменяют
Период систолы	Уменьшают	(—) Увеличивают	Не изменяют
Период диастолической перфузии миокарда	(—) Уменьшают	Увеличивают	Увеличивают
Конечное диастоличе-ское давление	Снижают	(—) Повышают	Не изменяют или снижают
Артериальное давление	Снижают	Снижают	Снижают

Примечание. (—) — неблагоприятное действие.

К таким препаратам относятся ивабрадин (прокоралан), алинидин, фа-липам ил. Особенно детально был изучен ивабрадин. Показано, что его бради-кардический эффект обусловлен избирательным блоком смешанного Na+-K+-Bxo-дящего тока синусного узла (1Г)'. Препарат проникает через открытые 1г-каналы и изнутри блокирует их. Проявляется это удлинением медленной диастоличес­кой деполяризации (фаза 4), что приводит к подавлению автоматизма синусного узла и развитию брадикардии. При этом увеличивается диастолическая пауза и потребность сердца в кислороде снижается. Одновременно улучшается кровооб­ращение в сердце, особенно в эндокарде (за счет увеличения времени диастоли­ческой коронарной перфузии). Непосредственно на коронарные сосуды ивабра­дин не влияет. Препарат незначительно удлиняет реполяризацию. Важно, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда и проводимость. Не оказывает блокирующего действия на р-адренорецепторы и кальциевые каналы.

Принимают его энтерально 2 раза в сутки. Ивабрадин рекомендован для лече­ния ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Пе­реносится препарат хорошо. Иногда возникают обратимые нарушения зрения. При резкой отмене препарата феномен «отдачи» не наблюдался.

Брадикардические средства обладают также противоаритмической актив­ностью.

14.3.1.3. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду

Эта группа включает препараты, расширяющие коронарные сосуды или уст­раняющие коронароспазмы. Механизмы их действия различны. Они могут быть связаны с непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов либо опосре­дованы через гуморальные или нейрогенные влияния.

а) Коронарорасширяющие средства миотропного действия

К этой группе препаратов относится дипиридамол.

Дипиридамол (курантил) является производным пиримидина. Основное его дей­ствие заключается в снижении сопротивления сосудов кровотоку, увеличении объемной ско­рости коронарного кровотока и повышении доставки кислорода. Отмеченные изменения в основном относятся к мелким резистивным сосудам миокарда. Механизм благоприятного

1 If : f — от англ. funny — смешной; такое обозначение связано с тем, что в отличие от прочих входящих токов lf активируется при гиперполяризации (другие токи — при деполяризации)

Глава 14 <> Лекарственные средства, влияющие на... > 80

влияния дипиридамола на кровоснабжение сердца связывают с угнетением обратного захвата аденозина (миокардом, эритроцитами) и ингибированием фермента аденозин-дезамидазы. В результате в миокарде накапливаются повышенные концентрации аде­нозина, который, как известно, обладает выраженным коронарорасширяюшим эффек­том и выделяется при гипоксии миокарда. На системную гемодинамику дипиридамол влияет мало.

Следует отметить, что дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов (см. главу 19; 19.1). что положительно сказывается на микроциркуляции в миокарде.

Применяют препарат при стенокардии без явлений атеросклероза коронарных сосу­дов. При окклюзии коронарной ветви атероматозной бляшкой дипиридамол не только не улучшает доставку кислорода к ишемизированной зоне, но может даже ухудшить ее кро­воснабжение. Это объясняется тем, что в ишемизированном миокарде мелкие коронар­ные сосуды расширены максимально (компенсаторная реакция на гипоксию). Если ввести дипиридамол, произойдет расширение артериол и коллатералей в неизмененной части ми­окарда и это еще больше уменьшит поступление крови и кислорода к ишемизированному участку (возникает так называемый «синдром обкрадывания»). Учитывая эту особенность действия дипиридамола, его иногда используют для выявления скрытой коронарной недостаточности.

В целом дипиридамол обладает невысокой антиангинальной активностью. Принима-ютего внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, головная боль, гипотензия.

б) Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм

Таким препаратом является валидол. Он представляет собой 25—30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Эффективность валидо­ла как антиангинального средства низкая. Препарат назначают для купирования стенокардии при появлении первых приступов, а также при легких ее формах. Несколько капель валидола на кусочке сахара, таблетку или капсулу с препара­том пометают под язык (до полного рассасывания). Раздражая слизистую обо­лочку полости рта, он рефлекторно улучшает коронарное кровообращение. Если через 2—3 мин боль не проходит, можно считать, что валидол не действует и его надо заменить нитроглицерином.

14.3.1.4. Кардиопротекторные препараты

Перспективным направлением в лечении ишемической болезни сердца явля­ется создание кардиопротекторных препаратов, повышающих устойчивость кар­диомиоцитов к ишемии. Одним из препаратов этой группы является тримета-зидин (предуктал), оказывающий прямое действие на кардиомиоциты в области ишемии и нормализующий их энергетический баланс. Важно, что его кардио-тропное действие на клеточном уровне не сопровождается каким-либо влиянием на общую гемодинамику.

Препарат предупреждает возникающее при ишемии снижение содержания в кардиомиоцитах АТФ. Это сохраняет энергетические ресурсы клеток, нормали­зует функцию ионных каналов и соответственно кинетику ионов. На основа­нии экспериментальных данных высказывается предположение, что одним из механизмов кардиопротекторного действия триметазидина является его инги-бирующее влияние на длинноцепочечную изоформу фермента 3-кетоацил КоА тиолазу, в результате чего подавляется окисление жирных кислот. На этом фоне окисление глюкозы активируется, что оказывает благоприятное влияние на функ­цию миокарда.

81 ФАРМАКОЛОГИЯ . Частная фармакология

За последние годы создана новая лекарственная форма триметазидина (пре­ду ктал МВ), характеризующаяся более продолжительным действием и обеспе­чивающая стабильную концентрацию вещества в течение суток. Последнее должно благоприятно влиять на его противоишемическую эффективность. Обычный пре­парат назначают 3 раза в сутки, предуктал МВ — 2 раза, что значительно удобнее.

Препарат быстро и почти полностью всасывается из пищеварительного трак­та. Примерно половина от введенной дозы метаболизируется в печени. С белка­ми плазмы крови связывается незначительно (~ 1%). Выводятся триметазидин и его метаболиты в основном почками.

Переносится препарат хорошо и практически не вызывает побочных эффектов.

Клинические исследования триметазидина при стенокардии, операциях с аор-токоронарным шунтированием и других состояниях свидетельствуют о целесо­образности его использования при ишемии миокарда в виде монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными средствами.

14.3.2. РАЗНЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ

Следует учитывать, что в комплексной терапии стенокардии, помимо приве­денных препаратов, используют вешества из других фармакологических групп с иным механизмом действия. Так, например, при данной патологии широкое при­менение получили средства, препятствующие тромбообразованию (см. главу 19.1). Они включают антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, тиклопидин, абцик-симаб, эптифибатид и др.) и антикоагулянты (гепарины). Важную роль играют также гиполипидемические средства (статины), задерживающие развитие атеро-склеротического процесса в коронарных и других сосудах (см. главу 22). Учиты­вая, что у большинства больных с коронарной недостаточностью отмечаются бо­лее или менее выраженные психоневротические нарушения, во многих случаях целесообразно назначение психотропных средств (антидепрессанты, анксиоли­тики; см. главы 11.2, 11.4).

14.3.3. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

При инфаркте миокарда, особенно если он осложнен кардиогенным шоком, используется целый комплекс лечебных средств. Так, для устранения болевого синдрома назначают опиоидные анальгетики (фентанил, морфин, промедол) и средство для наркоза азота закись. Хороший обезболивающий эффект дает нейролептанальгезия (таламонал). Если нет выраженной гипотензии, иногда ис­пользуют нитроглицерин. В связи с тем что при инфаркте миокарда, как прави­ло, возникают аритмии, широкое применение при этой патологии получили про-тивоаритмические средства (например, лидокаин). Для восстановления нарушенной гемодинамики при соответствующих показаниях используют сердеч­ные гликозиды (строфантин), вазопрессорпые средства (норадреналин, ме­затон). При спазме артериол и ишемии тканей могут быть полезны а-адренобло-каторы (фентоламин, аминазин в небольших дозах). Для профилактики тромбо-образовапия целесообразно применение антикоагулянтов (гепарина и др.; см. главу 19; 19.1) и антиагрегантов. При наличии свежего тромба вводят фибри-нолитические средства (например, стрептокиназу; см. главу 19; 19.1). Кроме того, используют целый ряд симптоматических средств, корректоры кислотно-основного состояния, плазмозаменители и др. Выбор необходимых препаратов в каждом конкретном случае определяется состоянием больного.