Стратегические принципы планирования синтеза

При разработке стратегии синтеза можно столкнуться с двумя крайними ситуациями: а) задано исходное соединение, требуется найти пути превращения его в целевой продукт; задана лишь конечная структура, необходимо решить, из каких исходных соединений и какими путями можно ее построить. В реальном планировании синтеза, как правило, приходится комбинировать оба подхода.

Планирование «от исходных» целесообразно, прежде всего, при разработке промышленных синтетических схем, когда нередко именно доступность того или иного соединения (дешевого промышленного продукта, а иногда отхода производства) стимулирует саму постановку синтетического исследования. Что же касается лабораторного синтеза, то планирование «от исходных» часто оправдано в тех случаях, когда в структуре целевого соединения легко усмотреть фрагменты, явно указывающие на те или иные доступные исходные – матрицы, на основе которых возможно конструирование целевого соединения. Таким образом, под матрицей понимается предельно усеченная молекула исходного соединения, с которой начинается конструирование целевой структуры. Особая важность при синтезе биологически активных соединений придается выбору исходных оптически активных субстратов. В этом случае, говорят о хиральной матрице и подразумевают предельно усеченную молекулу оптически активного исходного соединения, с которой начинается конструирование целевой структуры хирального вещества.

Планирование «от целевой структуры» основано на использование принципов ретросинтетического анализа. В элементарном виде таким подходом мы уже пользовались при рассмотрении метода построения С-С-связей. Следует отметить, что ретросинтетический анализ следует проводить осмысленно, подчиняя его определенной логике. Иными словами результатом такой разборки, ретросинтетического анализа, является конструктивная схема синтеза, написанная «наоборот» и ведущая кратчайшим путем от конечной структуры к доступным исходным соединениям.

Организация синтетической схемы

Простейшая и наиболее очевидная композиция схемы состоит в последовательном усложнении одной исходной молекулы. Она может быть выражена в обобщенном виде таким образом (для n стадий):

А₂ А₃ А_n

А₀ + А₁ → А₀А₁ → А₀А₁А₂ → …………..А₀А₁А₂А₃…..А_nА_n+1.

Недостатком подобной схемы является проблема общего выхода. Если средний выход обозначить через Y, то общий выход Y_n составит Y_n = Yⁿ. Пусть Y=80%. Тогда зависимость общего выхода от числа стадий будет иметь такой вид:

n 5 10 20 30 50 80

Y_n, % 33 11 1,2 0,12 0,0014 0,000002

Формула расчета общего выхода Y_n= Y₀^.Y₁^.Y₂^.Y₃^...........Y _nY_n+1.

Спрашивается, как бороться с таким катастрофическим падением выхода? Единственным управляемым фактором на этапе планирования оказывается число стадий n. Ясно, что число это можно уменьшить путем выбора оптимальных последовательностей с минимальным числом необходимых трансформаций. Но есть и другой путь, основанный на принципиально иной топологии схемы. Такой альтернативой являются так называемые конвергентные схемы синтеза.

Идеальная конвергентная схема синтеза должна выглядеть следующим образом:

А₀ →

А₀А₁ →

А₁ →

А ₀А ₁А ₃А₄

А₂ →

А₂ А₃ →

А₃ →

Легко видеть, что здесь зависимость общего выхода продукта от общего числа стадий n имеет уже гораздо более благоприятный вид Y_n= Y^lg₂ⁿ.

Задаваясь по-прежнему средним выходом 80% на стадию, можно сравнить эффективность линейной и конвергентной схемы сборки одного и того же продукта из тех же фрагментов A_i:

n 8 16 32 64 80

Y_n, %

Линейный синтез 16,8 2,8 0,08 6^.10^-5 2^.10^-6

Конвергентный синтез 51,2 41 32,8 26 24,4

Кроме того, конвергентные схемы дают еще ряд преимуществ. Они более надежны. Неудача отдельной стадии не зачеркивает общую стратегию в отличие от линейного синтеза. В линейных схемах вопросы селективности реакций и совместимости функциональных групп приобретают решающее значение. Напротив, конвергентные схемы в этом отношении являются менее строгими: генерация функциональных групп может быть разнесена по разным ветвям схемы (Организация работы в коллективе). Поэтому конвергентные схемы являются более общими, пригодными для синтеза не только целевого соединения, но и его аналогов.

Поясним вышеизложенное на примере синтеза простагландина PGE₂. Это соединение содержит 4 асимметрических центра, следовательно, оно имеет 2⁴, т.е. 16 изомеров.

PGF_2α, у которого на один асимметрический центр больше, имеет 128 стереоизомеров.

Ретросинтетический анализ позволяет установить стратегические связи и места наиболее удобные для наращивания боковых цепей или их фрагментов. Возможны следующие основные пути построения боковых цепей:

1. образование 13-,14-транс-двойных связей (использование фосфорорганических реагентов);

2. 12-13- использование металлоорганических соединений, содержащих готовую структуру ω-цепи;

3. 15-16- достраивание ω-цепи с использованием α,β-ненасыщенных альдегидов;

4. 7-8- построение α-цепи путем алкилирования ω-галоидэфирами;

5. 5-6- наращивание α-цепи (использование фосфорорганических реагентов на основе бромпентановой кислоты.

Реализация двух стратегически различающихся направлений ретросинтеза привела к созданию наиболее совершенных конвергентных схем:

Синтез по Кори:

Тройной конвергентный синтез Нойори: