1.3. Выбор метода очистки целевого соединения

Перегонка, ректификация, кристаллизация, сублимация, хроматографические методы очистки – ТСХ, КХ, ВЭЖХ.

1.4. Идентификация целевого соединения

Т_пл., Т_кип., n_D²⁰, [α]_D²⁰. Индивидуальность контролируется хроматографическими методами анализа ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ. Структура целевого соединения подтверждается спектральными методами анализа УФ-, ИК-, ЯМР ¹Н, ¹³С; методами масс-спектрометрии и РСА. Иногда необходим анализ на функциональные группы и определение элементного состава. При производстве продуктов ТОС указанные характеристики вносятся в ТУ.

II. Области применения тонкого органического синтеза

В соответствии с имеющимися производствами целесообразно рассмотреть способы получения целевых соединений по группам, объединение в которые осуществлено по принципу их применения. Такой способ изложения позволяет сконцентрировать внимание на особенностях каждой группы соединений, являющихся носителями определенных полезных свойств.

Лекарственные вещества

Многие лекарственные вещества относятся к группе ксенобиотиков. Однако известно терапевтическое действие таких физиологически активных веществ, как витамины, аминокислоты, липиды, гормоны и другие вещества, образующиеся в организме человека.

Лекарственным препаратом является биологически активное вещество эндо- или экзогенной природы, законодательно разрешенное для профилактики и лечения заболеваний человека.

Оказываемый лекарственным препаратом терапевтический эффект как правило имеет дозозависимый характер. Дозы, в которых лекарственный препарат оказывает терапевтическое действие, называют терапевтическими (лечебными), дозы, вызывающие токсические явления или отравление, - токсическими, а дозы, вызывающие смертельный исход, - летальными (letum - смерть). Наиболее характерной величиной, определяющей токсичность химического вещества, в том числе и лекарственного препарата, является доза, вызывающая при однократном введении за фиксированный период времени гибель 50% животных в группе. Эту величину, характеризующую токсичность вещества (препарата) называют LD₅₀ (dosis letalis media). Диапазон доз между терапевтической и токсической называют «терапевтической широтой» или «широтой терапевтического действия».

Для лекарственных препаратов необходима всесторонняя проверка на различные виды их воздействия на организм (острая токсичность, хроническая токсичность, тератогенность – воздействие на плод, мутагенность, канцерогенность и др.). При этом изучают фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного препарата.

Под термином фармакокинетика понимают судьбу вещества в организме. Фармакокинетические исследования включают изучение всасывания, распределения вещества в тканях и органах, биотрансформации (или метаболизма) и выведения из организма.

Под термином фармакодинамика понимают изучение изменений, производимых лекарственным препаратом в функциях организма, остаются ли они неизменными или нарушаются.

Исследуют также действие метаболитов на органы и ткани. Иногда метаболиты более активны, чем исходное вещество; например, 1- и 25-гидроксипроизводные витамина D₃ – его метаболиты – значительно активнее самого витамина.

Строгий контроль необходим также для выявления отдаленных последствий действия препарата на организм человека. В связи с большим объемом фармакологических исследований и необходимостью изучения отдаленных последствий для получения рекомендации на использовании того или иного лекарственного препарата требуется 5-10 лет. Такая рекомендация дается фармакологическим комитетом МЗ РФ. Для каждого препарата и его лекарственной формы разрабатывается фармакопейная статья с указанием реакций на подлинность и методов количественного определения вещества в препарате.

Классификация лекарственных препаратов. Строгая классификация лекарственных препаратов сопряжена с определенными трудностями. Существующая в настоящее время медицинская классификация основана на направленности фармакологической активности этих препаратов (психотропные, сердечно-сосудистые, гормональные, противораковые, антибактериальные, противовирусные и т.д.). В соответствии с ней все лекарственные препараты делят на 3 большие группы: химиотерапевтические агенты, нейрофармакологические агенты и вещества, действующие на регуляторные механизмы (метаболические, гормональные, иммунологические).

Препараты первой группы предназначены для уничтожения «паразитов» (вирусы, бактерии, грибы, простейшие, гельминты и опухолевые клетки). Препараты второй группы действуют на центральную и (или) периферическую нервные системы, непосредственно взаимодействуя с рецепторами через нейротрансмиттеры или по менее специфическим механизмам, как, например, в случае местных или общих анестетиков. К третьей группе относятся вещества, действующие на ферментативные и иммунные процессы, а также вещества с гормональной или антигормональной активностью. Естественно, что такая классификация несколько условна, поскольку нередко наблюдается перекрывание сфер действия. Нередко химиотерапевтические агенты оказываются ингибиторами ферментов, а антигельминтные препараты блокируют нервно-мышечную передачу.

В пределах этих 3 больших групп выделяют более узкие группы. Например, в группе химиотерапевтических агентов различают противотуберкулезные, противомалярийные, противоглистные (антигельминтные) препараты и т.д., в группе нейрофармакологических препаратов – препараты для наркоза, снотворные, психотропные препараты и т.д.

Наряду с медицинской классификацией существует химическая классификация, в основу которой положено химическое строение вещества. При такой классификации в одной группе оказываются препараты различного действия. Так, среди сульфаниламидных препаратов имеются антибактериальные, противодиабетические, антиподагрические и др.

Обычно бывает трудно держатся в пределах одной классификации, поэтому, как правило, их используют одновременно.

Превращения лекарственных препаратов в биологических системах.

Лекарственный препарат, попадая в организм, претерпевает ряд превращений на пути к мишени его действия. Биологические системы активно взаимодействуют с лекарственным препаратом.

Взаимодействие может происходить в водной среде (биологические жидкости) или липофильной среде (биологические мембраны). Поэтому при разработке соответствующих лекарственных форм необходимо учитывать фактор среды. Обычно стремятся получить водорастворимые преараты, но в последние годы находят применение солюбилизированные и липосомальные формы, которые наиболее удобны для взаимодействия с мишенью в липофильной среде (Способы создания растворимых форм).

При разработке лекарственных препаратов стремятся достичь наибольшей селективности действия, поскольку в противном случае возможны нежелательные побочные реакции. Селективность определяется химической структурой взаимодействующих веществ. При рассмотрении структуры учитывают стереохимическое строение, электронные факторы и возможность взаимодействия с окружением (сольватация, гидратация, внутримолекулярные взаимодействия). Изучение молекулярной структуры вещества и установление соотношения между структурой и активностью является важнейшей задачей медицинской химии.

Действие лекарственного вещества складывается из 3-ех стадий:

1. Проникновение лекарственного препарата в место расположения мишени. Под общим названием «мишень» понимают акцепторы, рецепторы, ферменты, клеточные органеллы, клетки, ткани, органы, функциональные системы.

2. Распознавание мишени и химическое взаимодействие с ней по принципу «аффинности» (сродства).

3. Активизация мишени в результате структурных изменений путем взаимодействия ее с лекарственным препаратом, образования метаболитов или взаимодействия с другими биологическими веществами, иными, чем рецептор или фермент, приводящие к фармакодинамическому ответу.