Химиотерапевтические препараты

Наиболее часто причиной заболевания человека и животных является проникновение в организм болезнетворных возбудителей (вирусов, микробов, грибков, простейших, гельминтов), а также перерождение нормальной клетки в раковую. Для лечения таких заболеваний используют лекарственные препараты, действующие на болезнетворного возбудителя или раковую клетку.

В зависимости от того, на какой возбудитель действует препарат, различают 1)противомикробные, 2)противопаразитарные, 3)противовирусные, 4)противогрибковые препараты и 5)препараты для лечения злокачественных образований (противоопухолевые препараты).

Рассмотрим несколько наиболее важных групп лекарственных препаратов, используемых при лечении инфекционных заболеваний.

Противомикробные средства

Ассортимент имеющихся в настоящее время противомикробных препаратов достаточно широк, что позволяет вылечивать практически все заболевания, вызываемые бактериями.

Бактерии в соответствии с предложенной Граммом систематикой делятся на 2 класса: грамположительные бактерии, окрашиваемые в синий цвет смесью красителя кристаллического фиолетового с иодом (реактив Грама), и грамотрицательные бактерии, не окрашиваемые реактивом Грамма. Это свидетельствует о том, что структуры стенок клеток грамотрицательных и грамположительных бактерий неодинаковы. Грамотрицательные бактерии более устойчивы к антибактериальным препаратам, чем грамположительные, и для борьбы с ними необходимы более сильно действующие препараты.

Существует проблема, связанная с выработкой резистентности у бактерий к лекарственным препаратам. В этих случаях используют сочетание 2-ух лекарственных препаратов с различным механизмом действия. Наиболее эффективными антибактериальными препаратами являются сульфаниламидные препараты и антибиотики.

Сульфаниламидные препараты. Современная эра химиотерапии, когда для лечения применяют синтезированные в лаборатории органические вещества, началась лавинообразным увеличением числа исследований во всем мире после опубликования в 1936 г. сообщения о том, что давно известная молекула сульфаниламида обладает почти сверхестественной силой излечивать самые различные стрептоккоковые и стафилоккоковые инфекционные заболевания, часто смертельные для человека. Впервые сульфаниламид был синтезирован в 1908 г. и к моменту открытия его «чудодейственных» свойств его уже получали тоннами недорогими способами и использовали в качестве промежуточного соединения в производстве красителей.

Главный представитель сульфаниламидных препаратов – белый стрептоцид (п-аминобензолсульфамид).

В отличие от хинина, являющегося специфическим средством против малярии, сульфаниламидные препараты активны по отношению к широкому ряду инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями. Даже если сравнивать его с пенициллином, активность которого ограничена грамположительными бактериями, сульфаниламиды могут разрушать как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Их применяют для лечения малярии, туберкулеза, проказы, менингитов, пневмонии, скарлатины, бубонной чумы, инфекционных заболеваний дыхательных путей и инфекционных заболеваний кишечного и мочевого трактов.

Несмотря на простоту молекулы сульфаниламида, в результате интенсивных исследований, последовавших вслед за открытием противомикробной активности сульфаниламидных препаратов, было синтезировано около 10000 структурных модификаций этой молекулы. Однако только около 30 производных нашли практическое применение в медицине.

Весьма поучительна история открытия этих лекарственных препаратов.

Исследования избирательного окрашивания бактерий красителями показали, что некоторые красители обладают способностью убивать бактерии in vitro, т.е. в культуре бактерии, находящейся вне живого организма. Появилась надежда, что такая же противомикробная активность будет наблюдаться и in vivo, т.е. внутри инфицированного живого организма. Однако результаты испытаний, проведенных in vitro и in vivo, плохо корреллировали друг с другом. Поэтому укоренившаяся практика отбора соединений по их противобактериальной активности путем испытаний in vitro постепенно стала уступать прямым испытаниям in vivo, обычно проводимым на зараженных мышах.

Немецкие химики, занимавшиеся синтезом красителей, в 1935 г. обнаружили, что введение в краситель сульфамидной группы (-SO₂NH₂) повышает прочность окраски шерсти. Зная об этом, они ввели сульфамидную группу в азокраситель и получили пронтозил

азокраситель

пронтозил

Испытания пронтозила in vivo обнаружили его противобактериальную активность, хотя при испытаниях in vitro он был неэффективен. Причиной этой кажущейся несообразности был не известный в то время факт, что в результате метаболизма в организме животного пронтозил разлагается с образованием сульфаниламида. Сам по себе пронтозил не обладает противомикробной активностью. Следовательно, счастливым обстоятельством можно считать то, что испытания in vivo были включены в обычные методы проверки бактериологической активности соединений.

Немецкие химики, однако, не придали большого значения различиям результатов in vitro и in vivo. Но французские химики, работавшие в Пастеровском институте, обратили на это внимание и решили синтезировать ряд структурных модификаций пронтозила. Они обнаружили, что самые различные азокрасители, содержащие сульфаниламидный фрагмент пронтозила, обладают почти одинаковой противострептококковой активностью in vivo. Однако стоило только модифицировать сульфаниламидную часть молекулы путем замещения сульфамидной группы (-SO₂NH₂), например карбоксамидной (-CONH₂) или нитрильной группой (-CN), как противобактериальная активность исчезла.

Таким образом было установлено, что противобактериальная активность связана с сульфаниламидной частью молекулы красителя; кроме того, исследователи предположили, что эта активность обусловлена метаболическим расщеплением азогруппы (-N=N-). Проверяя эту гипотезу, они обнаружили, что в организме животного пронтозил действительно превращается в сульфаниламид и что сам сульфаниламид обладает такой же активностью, что и исходный краситель.

Как же действует эта небольшая молекула, подобная «чудесной пуле», столь метко убивающей бактерию и не приносящей никакого вреда живым клеткам? Хотя в большинстве случаев механизм действия лекарственных препаратов детально неизвестен, сульфаниламид представляет исключение.

Сульфаниламид убивает бактерии, включаясь в синтез фолиевой кислоты. Синтез фолиевой кислоты чрезвычайно важен для жизнедеятельности бактерий. Животные клетки сами не синтезируют фолиевую кислоту, однако она является необходимым компонентом в их «рационе». Вот почему сульфаниламид токсичен для бактерий, но не для человека.

Фолиевая кислота

производное птеридина п-аминобензойная глутаминовая кислота

кислота

Фолиевая кислота можно для наглядности представить состоящей из трех компонентов – производного птеридина, молекулы п-аминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты (весьма распространенной аминокислоты).

Сульфаниламид мешает биосинтезу фолиевой кислоты, конкурируя с п-аминобензойной кислотой за включение в молекулу фолиевой кислоты. Структура сульфаниламида близка к структуре п-аминобензойной кислоты, что позволяет молекуле сульфаниламида «ввести в заблуждение» ферменты, отвечающие за связывание всех трех частей молекулы.

птеридин п-аминобензойная кислота глутаминовая

кислота

Таким образом, сульфаниламид занимает место п-аминобензойной кислоты, давая «ложную» молекулу фолиевой кислоты, которая, вероятно, не способна выполнять жизненные функции «истинной» фолиевой кислоты внутри бактерии. В этом заключается секрет противобактериальной активности сульфаниламида – первого из современных чудодейственных препаратов.

«ложная» фолиевая кислота, содержащая сульфаниламид

Синтез белого стрептоцида осуществляется по схеме:

В последующие годы список сульфаниламидных препаратов был значительно расширен за счет модификации сульфамидной группы, что позволило получить препараты с более селективным действием. Так, сульфацил-натрий (альбуцид) широко применяется для лечения глазных болезней; сульгин используют, главным образом, для лечения инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Ряд сульфаниламидных препаратов получен путем введения в сульфонамидную группу остатков гетероциклических оснований. К таким препаратом относятся хорошо известные норсульфазол, этазол, фталазол.

НОРСУЛЬФАЗОЛ СУЛЬФАДИМЕЗИН

ЭТАЗОЛ

ФТАЛАЗОЛ

Введение дополнительных заместителей позволяет пролонгировать действие препаратов, улучшить проникновение их в жидкости и ткани организма и тем самым увеличить эффективность действия.

Введение гетероциклических заместителей осуществляют обычно по реакции сульфонилхлорида с аминопроизводными гетероциклов:

Гетероциклические основания получают конденсацией соответствующих алифатических предшественников, например, гуанидина или тиомочевины с карбонилсодержащими соединениями:

Для получения гетероциклических производных можно использовать сульгин; так, сульфадимезин получают действием на сульгин ацетилацетона

Антибиотики. Другим колоссальным шагом вперед на пути использования органических молекул в медицине явилось открытие антибиотика пенициллина.

Антибиотическими веществами (антибиотиками) называют продукты нормального обмена любых живых организмов, способные подавлять или убивать микроорганизмы (бактерии, грибы, вирусы и др.).

Счастливая случайность позволила английскому бактериологу Александру Флемингу в 1929 г. впервые наблюдать противомикробную активность пенициллина. Культуры стафилококка, выращивавшиеся на обычной питательной среде, называемой агаром, случайно были заражены зеленой плесенью. Флеминг заметил, что по мере развития зеленой плесени стафилококковые палочки, находящиеся по соседству с плесенью, разрушались. Затем он обнаружил, что сама питательная среда, в которой развивалась плесень, не причиняла вреда лейкоцитам крови, и предположил, что содержащееся в плесени активное начало может быть использовано в качестве антисептика. Впоследствии было установлено, что плесень эта относится к виду Penicillium potatum, однако в то время возможность использования выделяемого ею вещества для лечения общих инфекционных заболеваний не была исследована.

За несколько лет до начала второй мировой войны Х.Флори и Е.Чейн в Оксфорде решили разобраться в причинах этого явления. В 1940 г. они выделили натиевую соль пенициллина, содержащую примеси. При работе с зараженными мышами им удалось показать, что полученное вещество обладает замечательной противостафилококковой активностью. В начале 1941 г. пенициллин был впервые опробован на человеке – им был заболевший оксфордский полицейский, - и начался путь этого антибиотика к славе.

Война привела к тому, что пенициллин стал продуктом, имеющим стратегическое значение, поэтому исследования в Англии и США проводились в обстановке строгой секретности.

Несмотря на относительно не сложную структуру строение пенициллина удалось установить лишь в 1945 г., и то с помощью РСА. Основная трудность состояла в получении и сохранении чистых образцов вследствие того, что молекула чрезвычайно чувствительна даже к малейшему изменению экспериментальных условий. Такая подвижность молекулы, как оказалось, обусловлена в первую очередь наличием в ней четырехчленной циклической амидной группы, что весьма неожиданно и во что даже трудно поверить. Никогда раньше такая β-лактамная структура в природных соединениях не была обнаружена.

Различные виды плесени Penicillium продуцируют молекулы пенициллина разных типов, которые отличаются только боковой цепью R. Широко применяемый пенициллин, называемый пенициллином G, содержит в качестве боковой цепи бензильную группу С₆Н₅-СН₂- и его часто называют бензилпенициллином.

В последующие годы было сделано много попыток выяснить, как же действует пенициллин на бактерии. Как и для сульфаниламида, в настоящее время много стало известно, и так же, как для сульфаниламида, механизм действия основан на различии между бактериальной и животными клетками.

Клеточная стенка бактерии должна быть такой, чтобы наряду с выполнением других функций она защищала бактерию от изменения осмотического давления в окружающей среде. Животные клетки не имеют стенок, они имеют лишь клеточные мембраны. Пенициллин препятствует образованию новых клеточных стенок, необходимых для роста и размножения бактерий. Нарушение стенки клетки (или ее отсутствие) может привести к разрыву бактериальной клетки и выливанию ее содержимого в окружающее пространство. Это может также позволить естественным защитным веществам организма, антителам, проникнуть в бактерию и уничтожить ее.

Пенициллин эффективен особенно и почти исключительно против грамположительных бактерий. Это объясняется неучастием при построении клеток грамотрицательных бактерий грамположительного фермента транспептидазы, которую дезактивирует пенициллин.

Введение в медицинскую практику антибиотиков позволило эффективно лечить такие тяжелые заболевания, как пневмония, инфекционный менингит, сепсис, ангина, кишечные инфекции, ожоги, туберкулез, чума, холера, дизентерия, коклюш и др.

Нашедшие применение в медицине антибиотики относятся к нескольким группам: 1) β-лактамные; 2) тетрациклиновые; 3) стрептомициновые; 4) аминогликозиды; 5) макролидные; 6) рифамициновые; 7) противогрибковые; 8) левомицетиновые.

Антибиотики должны обладать следующим минимальным набором свойств: способностью проникать сквозь наружные слои клеточной стенки бактерий; высокой стабильностью к инактивирующему действию клеточных ферментов, в первую очередь к действию β-лактамаз; высоким сродством к ферментам – мишеням, ответственным за биосинтез клеточной стенки бактерий.

По типу действия антибиотики делятся на 1) бактерицидные (убивающие бактерий) и 2) бактериостатические (ограничивающие рост бактерий).

К β-лактамным антибиотикам относятся пеницеллины (1929 г.), цефалоспорины (1945 г.), цефамины (1971 г.), хитиноворины (1984 г.), клавулоновая кислота (1976 г.), пенемы (1977 г.), тиенамицины (1976 г.), нокардицины (1976 г.), монобактамы (1981 г.) и др.

Рассмотрим строение наиболее ярких представителей этих групп соединений.

ПЕНИЦЕЛЛИНЫ
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
ПЕНЕМЫ
КАРБАПЕНЕМЫ ТИЕНАМИЦИНЫ ОЛИВАНОВЫЕ КИСЛОТЫ АСПАРЕНОМИЦИНЫ
НОКАРДИЦИНЫ МОНОБАКТАМЫ

Препараты группы пенициллина эффективны при инфекционных заболеваниях, вызванных грамположительными бактериями (стрептококки, стафилококки, пневмококки и др.), спирохетами и др. патогенными микроорганизмами. Они оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в стадии роста, поскольку обладают специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов. (Проблема - дисбактериоз).

Активность препаратов пенициллина определяют по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. За единицу действия (ЕД) принимают активность 0,5988 мкг химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина.

Некоторые из полусинтетических пенициллинов действуют и на грамотрицательные бактерии, например, ампициллин.

Цефалоспорины обладают широким спектром антибактериальной активности; они эффективны против устойчивых к бензилпенициллину пенициллиназообразующих стафилококков.

Тетрациклиновые антибиотики также проявляют широкий спектр действия и применяются при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и тяжелых септических заболеваниях.

ТЕТРАЦИКЛИН

Стрептомицин и его производные обнаруживают широкий спектр антибактериальной активности в отношении большинства грамотрицательных и некоторых грамположительных (включая пенициллиноустойчивые формы) и кислотоустойчивых бактерий. Стрептомицин подавляет биосинтез белка в микробной клетке. Однако бактерии быстро приобретают устойчивость к действию препарата. Стрептомицин применяют, главным образом, при лечении туберкулеза.

СТРЕПТОМИЦИН

Аминогликозиды (неомицин, мономицин, каномицин, гентамицин, тобрамицин) сходны по структуре со стрептомицинами. Недостатком этих антибиотиков является побочное действие – нефро- и ототоксичность.

Макролидные антибиотики (эритромицин, олеандомицин и др.) по спектру действия близки к пенициллинам, но переносятся лучше, поэтому их обычно используют в случае аллергии к пенициллинам.

ЭРИТРОМИЦИН

Рифамицины обладают сильной антибактериальной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза. По структуре они относятся к 25-членным макроциклам.

Противогрибковые антибиотики (нистатин, гризеофульвин, левомицетин, линкомицин, грамицидин С) относятся к полиенам. Нистатин применяется, главным образом, при кандидомикозах, гризеофульвин – при грибковых заболеваниях кожи, волос, ногтей (микроспории, трихофитии, фавусе, рубромикозе).

ГРИЗЕОФУЛЬВИН

Левомицетин является антибиотиком широкого спектра действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Он подавляет биосинтез белков микроорганизма.

ЛЕВОМИЦЕТИН

Большинство антибиотиков получают путем биосинтеза с использованием микроорганизмов. β-Лактамные антибиотики и левомицетин получают путем синтеза.

В конце 50-х годов прошлого столетия были обнаружены бактерии Staphylococcus aureus, устойчивые к пеницеллину. Они продуцировали фермент пенициллазу, расщепляющую пенициллины до пеницилловых кислот. Выход из создавшейся ситуации был найден путем получения полусинтетических пенициллинов на основе 6-амнопенициллановой кислоты, которая образуется в процессе биосинтеза изопенициллина.

6-АПК

Ацилированием 6-АПК получено несколько тысяч новых антибиотиков. Помимо устойчивости к гидролизу пенициллазой у новых антибиотиков расширился спектр действия.

Дальнейшие поиски более эффективных препаратов привели к синтезу β-лактамных антибиотиков второго (пенемы, тиенамицины) и третьего (монобактамы) поколений.

Из антибактериальных соединений других классов наиболее широко известен фурациллин

Противотуберкулезные препараты. Среди антибактериальных препаратов отдельно выделяют группу противотуберкулезных препаратов в связи с их специфическим действием на микобактерии туберкулеза.

Противотуберкулезные препараты делятся на: препараты первого ряда (основные антибактериальные препараты) и препараты второго ряда (резервные препараты).

Препараты первого ряда являются основными химиотерапевтическими средствами для лечения разных форм туберкулеза. К ним относятся изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) и его производные, например, широко применяемый фтивазид, п-аминосалициловая кислота (ПАСК) и ее производные, антибиотики стрептомицин и рифамицин. Эти вещества очень эффективны при лечении туберкулеза, но при их применении достаточно быстро развивается устойчивость микобактерий к таким препаратам (через 2-4 месяца).

ИЗОНИАЗИД
ФТИВАЗИД
ПАРААМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (ПАСК)

К препаратам второго ряда относятся производные п-аминобензальдегида и амида тионикотиновой кислоты – этионамид, протионамид, тиоацетазаон, антибиотик циклосерин:

ТИОАЦЕТАЗОН
ПРОТИОНАМИД
ЦИКЛОСЕРИН
ЭТАМБУТОЛ	HOCH2HC(C2H5)HN(CH2)2NHCH(C2H5)CH2OH

При комбинированном применении обеих групп препаратов устойчивость микобактерий наступает значительно медленнее.

Все антитуберкулезные препараты за исключением сложных антибиотиков получают химическим синтезом.

Рассмотрим синтез п-аминосалициловой кислоты.

ПАСК

ПАСК действует как антагонист п-аминобензойной кислоты, которая необходима для роста бактерий. Положительный эффект наблюдается при приеме больших доз ПАСК (9-12 г в сутки).

Противовирусные препараты. Вирусные заболевания получили в настоящее время широкое распространение. Достаточно упомянуть о вирусе гриппа, который ежегодно поражает большую часть населения земного шара, вызывая эпидемии и пандемии. К сожалению на фоне распространения вирусных заболеваний число противовирусных заболеваний чрезвычайно мало. Это объясняется в первую очередь недостаточными знаниями природы вирусов, хотя нельзя не отметить определенный прогресс в понимании функционирования вирусов в клетке–хозяине.

Вирусы существуют в виде вирусных частиц – вирионов, которые содержат в защитной оболочке – капсиде нуклеиновую кислоту. Капсид состоит обычно из белков, но в отдельных случаях в нем присутствуют гликопротеины и липиды; капсид обеспечивает внедрение нуклеиновой кислоты вируса в клетку-хозяина. В зависимости от природы нуклеиновой кислоты различают ДНК- и РНК-вирусы, причем, нуклеиновые кислоты могут быть как одно-, так и двухцепочечными. Вирусы могут сильно различаться по числу генов, входящих в состав нуклеиновой кислоты. Так, вирус табачной мозаики (ВТМ) имеет всего 6 генов, в то время как вирус оспы содержит примерно 250 генов.

Белковая оболочка надежно защищает нуклеиновую кислоту вируса от действия нуклеаз; она также способна внедряться в клеточную стенку бактерий, после чего ДНК обнажается и проникает через клеточную мембрану. В результате попадания вирусной ДНК или РНК в клетку останавливается синтез нуклеиновых кислот клетки-хозяина (всего через несколько минут) и начинается синтез вирусных макромолекул. После заражения клетки-хозяина размножение вируса может привести к лизису клетки; кроме того, ДНК вируса может включаться в ДНК клетки и вызывать трансформацию клетки, в том числе и в раковую клетку.

При создании антивирусных препаратов необходимо учитывать все факторы химической структуры и развития вирусов. В связи со сложностью поставленной задачи трудно надеяться на получение универсального противовирусного препарата. Наибольшего успеха можно ожидать на пути создания специфических вакцин, но это, очевидно, перспектива на будущее. В настоящее время антивирусные препараты создаются по принципу действия на ДНК- и РНК-вирусы, главным образом, как ингибиторы ферментных систем, участвующих в репликации вирусов.

Антивирусным действием обладают производные адамантана (амантадин, ремантадин), нуклеозидов (рибовирин, азидотимидин) и некоторых других органических соединений.

АМАНТАДИН
АЗИДОТИМЕДИН

Исходным веществом в синтезе амантадина является 1-бромадамантан, взаимодействие которого с формамидом приводит к 1-формиламиноадамантану

Амантадин

Наибольшее практическое применение находит оксолин

Противоопухолевые препараты. Известно несколько групп соединений, которые проявляют противоопухолевое действие, но при этом, как правило, затрагивают и нормальные клетки. Это антиметаболиты, цитостатические препараты (алкилирующие агенты, комплексы металлов, природные соединения – алкалоиды, антибиотики, ферменты, гормоны).

Антиметаболиты достаточно разнообразны по структуре; обычно они являются производными витаминов, гетероциклических оснований, кислот, нуклеозидов. Они влияют, как правило, на активность ферментов, что проявляется в виде терапевтического эффекта. К антиметаболитам относятся: метотрексат, 6-меркаптопурин, фопурин, фторурацил, фторафур, цитарабин, тиазофурин и другие.

6-МЕРКАПТОПУРИН
МЕТОТРЕКСАТ
ФТОРАФУР
ФТОРУРАЦИЛ

Метотрексат является структурным аналогом и антагонистом фолиевой кислоты. Под действием метотрексата ингибируется фермент фолат-редуктаза, что приводит к нарушению превращения фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, участвующую в синтезе нуклеиновых кислот. Антифоливый эффект лежит в основе подавления метотрексатом клеточного митоза, роста активно пролиферирующих тканей, роста злокачественных образований. Метотрексат находит применение для лечения острых лейкозов, рака легкого, матки и др.

Антиметаболиты – производные пиримидина, нарушая пиримидиновый обмен, влияют на активность ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот. Например, фторурацил снижает активность фермента тимедин-синтетазы. Его применяют при раке желудка, поджелудочной железы и других злокачественных опухолей некоторых других органов.

Наиболее многочисленной является группа цитотоксических препаратов, включающая алкилирующие агенты (эмбихин, допан, сарколизин, циклофосфан и др.), соединения, содержащие остаток этиленимина (тиофосфамид, бензотэф), нитрозометилмочевину и комплексы металлов (цисплатин и др.).

ЭМБИХИН
САРКОЛИЗИН
ДОПАН
НИТРОЗОМЕТИЛМОЧЕВИНА
ЦИКЛОФОСФАН
ТИОФОСФАМИД

Алкилирующие агенты способны реагировать с нуклеофильными центрами белковых молекул, нарушая, главным образом синтез ДНК, в меньшей степени синтез РНК. В результате нарушается жизнедеятельность клеток, блокируется их митоз. Опухолевые клетки обладают высокой чувствительностью к этим веществам. В то же время производные бис(β-хлорэтил)аминов легко взаимодействуют с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей, угнетая процесс кроветворения.

Хлорэтиламины обладают высокой токсичностью и в дозах, близких к лечебным, могут вызывать побочные явления, проявляющиеся в сильном угнетении костно-мозгового кроветворения и нарушениях функции желудочно-кишечного тракта. Такие препараты, как эмбихин, допан и др. применяют при лимфогрануломатозе, миелолейкозе, хроническом лимфолейкозе.

Сарколизин – производное бис(β-хлорэтил)амина и фенилаланина – обладает алкилирующими свойствами и подавляет развитие гиперплазированных тканей.

иприт азотистый иприт эмбихин

бис(β-хлорэтил)сульфид трихлортриэтиламин метил-бис-(β-хлорэтил)амина ГХ

Нитрозометилмочевину применяют при некоторых формах рака легкого, лимфогрануломатозе и лимфосаркоме.

Некоторые природные соединения также проявляют противоопухолевое действие, влияя на синтез ДНК и РНК или на деление клеток. Алкалоиды (винбластин, винкристин, колхицин, колхамин) проявляют антимитотическую активность. Противоопухолевые антибиотики (оливомицин, адриамицин, блемицин и др.) легко образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами, приводя иногда к интенсивному распаду ДНК.

КОЛХИЦИН, R=Ac КОЛХАМИН, R=CH3

Эффективное противоопухолевое действие проявляют некоторые ферменты. Например, L-аспарагиноза обладает антилейкемической активностью. Предполагают, что механизм ее действия связан с нарушением метаболизма амнокислоты аспарагина, необходимой лейкозным клеткам для их развития.

Для лечения опухолевых заболеваний используют также гормональные препараты (эстрогены, андрогены, кортикостероиды). Механизм противоопухолевого действия этих препаратов связывают с их способностью изменять гормональные соотношения в организме; не исключено также их специфическое влияние на опухолевые ткани.

Медротестрон пропионат – (2-α-метилдигидротестостерон), по строению близок к тестостерону пропионату, однако он обладает меньшим андрогенным действием и более высокой анаболической активностью. Он проявляет противоопухолевое действие при раке молочной железы.

МЕДРОТЕСТРОН ПРОПИОНАТ

В синтезе противоопухолевых препаратов используют различные методы.

Метотрексат получают коденсацией 2,4,5,6-тетрааминопиримидина с 1,1,3-трихлорацетоном и 2-(4,7-метиламинобензамидо)глутаратом бария.

Для получения 2,4,5,6-тетрааминопиримидина нитрат гуанидина конденсируют с молонодинитрилом в присутствии щелочи. Образующийся при этом 2,4,6-триаминопиримидин нитрозируют нитритом натрия в уксусной кислоте. Последующие восстановление нитропроизводного и обработка серной кислотой дают сульфат 2,4,5,6-тетрааминопиримидина. 2-(4-метиламинобензамидо)глутарат бария получют деазотированием п-аминобензоил-L-глутаминовой кислоты.

Затем осуществляют трехкомпонентную конденсацию полученных соединений 2,4,5,6-тетрааминопиримидина, 1,1,3-трихлорацетона и 2-(4-метиламинобензамидо)глутарата бария:

метотрексат

В настоящее время на стадии разработки находится целый ряд противоопухолевых препаратов последнего поколения, обладающие новым механизмом цитотоксического действия. Первым веществом такого действия оказался таксол. Он ингибирует процесс сборки тубулина из микротрубочек, что останавливает деление клетки. К этой группе веществ, обладающих таксолоподобным механизмом цитотоксического действия относятся дискодермолид, эпотилоны, элеутеробин, саркодиктиины.

ЭПОТИЛОН
ТАКСОЛ

Таксол был выделен из коры тисового дерева Taxus brevifolia, экстракт которого еще в начале 60-х годов прошлого века показал цитотоксическую активность в отношении лейкемии и ингибирующее действие против целого ряда опухолей. Несколько лет спустя из экстракта был выделен таксол. При его идентификации в период с 1960 по 1981 гг. из 110000 соединений, полученных из 35000 растений таксол показал наибольший эффект.

В настоящее время таксол получают полусинтетическим путем исходя из структурно близких природных соединений, например, баккатина.

БАККАТИН

Из группы элеутезидов, куда входят саркодиктиины, элеутеробин и валдивон, наибольшую цитотоксическую активность показал элеутеробин:

ЭЛЕУТЕРОБИН

Полные синтезы элеутеробина, аналогов, а также саркодиктиинов разработаны группами Николау и Данишефски. В схеме Николау в качестве исходного соединения предусматривается использование (+)-карвона: