Серповидноклеточная анемия.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ. Серповидноклеточная анемия (СА) - группа генетически гетерогенных заболеваний, возникающих у гомо- и гетерозигот по мутации в гене Р-глобина, детерминирующей серповидную форму эритроцитов. Это заболевание было впервые описано в 1910 году. Наибольшее количество гетеро-зиготных носителей аномального гемоглобина (HbS) обнаружено в эндемичных по малярии регионах планеты — в Центральной Африке, Средиземноморье, Индии, странах Ближнего и Среднего Востока, что связано с устойчивостью обладателей та¬кого генотипа к малярии. Около 8% афроамериканцев гетерозиготны по HbS. При¬чиной образования гемоглобина S является точковая мутация, в результате которой в 6-ом положении полипептидной цепи Р-глобина аминокислота валин заменяется на глутамин. Эта замена приводит к пониженной растворимости гемоглобина и по¬вышению его полимеризации, что в свою очередь обусловливает изменение формы эритроцитов на серповидную. Такие эритроциты становятся ригидными, теряют пластичность, закупоривают мелкие сосуды и гемолизируются. Закупорка сосудов часто приводит к образованию очагов ишемии, а при длительном течении заболева¬ния — инфарктов во внутренних органах, костном мозге и головном мозге. Заболевание часто имеет приступообразное течение. Появление ишемических кризов час¬то провоцируется тканевой гипоксией, снижением pH крови, повышением темпера¬туры тела и замедлением кровотока. Обычно выделяют несколько фаз криза: ишеми¬ческую, длительностью до шести часов; инфарктную, длительностью до 3 суток; ми- кроэмболическую, длительность которой варьирует у различных больных от недели до месяца. Типичными симптомами ишемической фазы являются сильные боли в по¬звоночнике, крупных суставах, костях. Если в начале этой фазы начать интенсивное лечение, то возникновение других фаз заболевания можно предотвратить. При от¬сутствии лечения или недостаточной терапевтической эффективности используе¬мых препаратов возникает инфарктная фаза, во время которой боли усиливаются. Появляются лихорадка и симптомы вегето-сосудистой дистонии. Для микроэмбо- лической фазы характерны симптомы закупорки кровеносных сосудов, клиниче¬ские проявления варьируют в зависимости от локализации участка эмболии. В меж- приступный период у больных регистрируется умеренная нормохромная анемия. К наиболее грозным осложнениям заболевания можно отнести инсульты мозга, остео¬миелит, переломы конечностей, калькулезный холецистит.

Диагностика заболевания основывается на типичных клинических симптомах, выявлении серповидных эритроцитов в крови, а также обнаружении мутаций в гене (3-цепи гемоглобина при проведении молекулярно-генетического анализа.

Анемия Минковского-Шоффара

Одна из наиболее распространенных мембранопатий — микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара (OMIM: 182900). Ее частота составляет2:10000 новорожден¬ных. Это генетически гетерогенная группа гемолитических сфероцитарных анемий, две из которых встречаются чаще других: первая обусловлена мутациями в гене белка спектрина, вторая связана с мутациями в гене белка анкирина. Оба эти белка обеспе¬чивают целостность мембраны эритроцитов и ее устойчивость к деформации. Схема расположения белков мембраны эритроцита представлена на рис. 23.12. Спектрин представляет собой тетрамер из 2137 аминокислот, состоящий из двух неидентичных цепей - а и р. Анкирин, состоящий из 1880 аминокислот, обеспечивает связь с липид¬ными слоями мембраны и пространственную ориентацию спектрина и его взаимодей¬ствие с цитоплазматическими белками. Ген a-цепи спектрина локализован на хромо¬соме lq21, р-цепи - на хромосоме 14 q22-q23, а ген анкирина - в области хромосомы 8р 11.2. Мутации в гене a-цепи спектрина и промоторном районе гена анкирина при-водят к возникновению редких аутосомно-рецессивных вариантов сфероцитоза, а му¬тации в гене p-цепи спектрина вызывают распространенный аутосомно-доминант- ный вариант сфероцитоза первого типа. В результате мутаций в гене спектрина и ан¬кирина нарушается поверхностная структура мембраны эритроцитов и снижается мембранный индекс, что приводит к появлению сферической формы эритроцитов. Микросфероциты не обладают пластичностью нормальных эритроцитов и задержива¬ются при прохождении из пульпы селезенки в венозные сосуды.

Клинические проявления сфероцитарных анемий часто возникают в старшем школьном и юношеском возрасте и характеризуются эпизодами желтухи, сопрово-

ждающейся потемнением мочи и появлением интенсивно окрашенного кала. По мере прогрессирования заболевания возникают гепатомегалия и спленомегалия. В редких случаях на коже голеней больных образуются длительно незаживающие яз¬вы. В далеко зашедших случаях может развиться желчекаменная болезнь. Анализ крови больных свидетельствует об анемии, в препаратах выявляются эритроциты сферической формы, имеющие пониженную осмотическую резистентность (см. рис. 23.11).

В настоящее время наиболее эффективный метод лечения — спленэктомия, пос¬ле которой происходит купирование большинства клинических признаков.

Диагностика заболевания осуществляется на основании характерных клиниче¬ских проявлений, обнаружения эритроцитов сферической формы в крови больного, атакжеДНК-анализа, направленного на идентификацию мутаций в генах спектри- на и анкирина.