Сфинголипидозы

Сфинголипидозы (СЛ) — группа наследственных заболеваний, которая обуслов¬лена снижением активности ферментов, обеспечивающих деградацию сфингомие- линов — галактозидов и цереброзвдов. Сфингомиелиньг — сложные липиды, основ¬ным структурным компонентом которых является церамид. Разнообразие сфинго- липидов объясняется различиями в структуре компонентов, присоединяющихся к церамвду, главным образом гексоз. В настоящее время идентифицировано несколь¬ко нозологических форм СЛ, сводные данные о них представлены в табл. 23.4

В качестве примера сфингомиелинозов рассмотрим одно иззаболеваний из груп¬пы лейкодистрофий, обусловленных поражением белого вещества головного мозга,

метахроматическую лейкодистрофию.

Метохромотическая лейкодистрофия.

Лейкодистрофии — это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим поражением белого вещества головного мозга и глии (в слове «лейкодистрофия» ко¬рень «лейко» происходит от латинского слова leucos — белый). Первое описание МЛД было сделано Альцгеймером в 1919 году. Тип наследования заболевания ауто- сомно-рецессивный. В основе патогенеза большинства случаев МЛД лежит мутация в структурном гене фермента арилсульфатазы А, картированном на хромосоме 22q 13.31 -qter и содержащем 8 экзонов. К настоящему времени описано более 60 раз¬личных патологических мутаций, что свидетельствует о выраженной аллельной ге¬терогенности этого заболевания. Показано, что арилсульфатаза А обеспечивает гид-ролиз сульфата от цереброзилсульфатов (галактозил- и лактозилсульфатов) в лизо- сомах миелина центральной и периферической нервной системы, а также некото¬рых внутренних органов, прежде всего печени и почек. При возникновении блока этих обменных превращений происходит накопление субстратов в лизосомах, при¬водящее к нарушению функции нейронов. Наряду с классическим генетическим ва¬риантом МЛД описано несколько случаев со снижением активности арилсульфата¬зы А вследствие мутации в гене просапозина, локализованном на хромосоме 10 и со¬держащем 15 экзонов. Показано, что продуктом этого гена являются четыре актива- торных белка: сапозин А, В, С, D - один из которых, а именно сапозин В, регулиру¬ет активность арилсульфатазы А

При гистологическом исследовании мозга больного обнаруживаются увеличен¬ные в размерах лизосомы, содержащие гранулярные массы диаметром от 5 до 15 ммк, окрашивающиеся метахроматически. При прижизненном исследовании мозга с помощью метода магнитно-резонансной томографии обнаруживаются очаги де¬миелинизации, наиболее часто концентрирующиеся вокруг четвертого желудочка и субкортикально (рис. 23.15).

Клинические проявления МДЦ полиморфны. Выделяют несколько вариантов, отличающихся возрастом начала, характером клинических симптомов и тяжестью течения.

Первый вариант встречается довольно редко и называется врожденным; клиниче¬ская картина разворачивается в возрастном диапазоне от рождения до 4-месячного возраста. Характерные симптомы: мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов, эпизоды апноэ, цианоз и тонико-клонические судороги. Смерть боль¬ных наступает спустя несколько месяцев или даже дней от момента появления пер¬вых симптомов.

Второй вариант — наиболее распространенный, его называют ювенильным. Сим¬птомы при этой форме заболевания становятся заметными в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, после периода нормального психомоторного развития. У ребенка возникает мышечная гипотония; потеря ранее приобретенных двигательных навыков; про¬грессирующая умственная отсталость; атрофия дисков зрительных нервов; корковая слепота, дизартрия, переходящая в афазию; атаксия; бульбарный или псевдобуль- барный паралич и судороги. В терминальных стадиях заболевания мышечная гипо¬тония сменяется мышечным гипертонусом с появлением спастического тетрапареза. Смерть больных наступает спустя 2—3 года от начала заболевания.

Взрослая форма начинается на втором-третьем десятилетии жизни. Клинические проявления заболевания характеризуются наличием выраженных психических на¬рушений в виде психозов, шизофреноподобных симптомов в виде бреда, слуховых галлюцинаций и деперсонализации. По мере прогрессирования заболевания к этим симптомам присоединяется очаговая неврологическая симптоматика в виде пира¬мидных

и экстрапирамидных симптомов, атрофии дисков зрительных нервов, эну¬реза и энкопреза. Часто такие больные оказываются пациентами психиатрических клиник. Смерть больных наступает через пять — десять лет от манифестации заболе¬вания.

Диагноз МЛД основывается на типичных клинических проявлениях, наличии очагов поражения белого вещества на МРТ головного мозга, снижении активности арилсульфатазы А в лимфоцитах и культуре кожных фибробластов и повышении уровня сульфатидов в моче больного. Молекулярно-генетическая диагностика за-труднена в связи с выраженной аллельной гетерогенностью. В отягощенных семьях возможно проведение дородовой диагностики на основе использования биохимиче¬ских методов.