Наследственные заболевания крови Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии — группа наследственных заболеваний, этиологическим факто-ром которых являются мутации в генах, кодирующих полипептидные цепи глобино-вых белков. При различных вариантах гемоглобинопатий гемоглобин либо приоб-ретает неправильную форму, либо в его составе меняется соотношение глобиновых цепей. Известно, что глобин — это белок, содержащий четыре полипептидные цепи. Гемоглобин человека гетерогенен, что связано с различием его полипептидных це-пей. В норме у взрослого человека 95%—98% всего гемоглобина составляет НЬА, в состав которого входах две а и две р цепи. Таким образом, его формула записывает-ся как НЬА (а2; р2). От 2% до 2,5% приходится на долю НЬ А2, имеющего формулу (а2; 52) и лишь 0,1—2% гемоглобинов у взрослого человека составляет фетальный HbF(a2; у2). В период эмбриогенеза соотношение гемоглобинов бывает совершенно другим и, кроме того, присутствуют такие его формы, которые никогда не встреча-ются в постнатальном периоде. Например, у плода до 18-недельного возраста име-ется Hb Gower 2 (a2; Е2), В состав которого входит отсутствующая у взрослых е-поли- пептидная цепь. С 20-ой недели внутриутробной жизни плода происходит постепен-ная замена этого типа гемоглобина на HbF (a2; у2), который доминирует у плода и новорожденных детей. Замена фетального гемоглобина на гемоглобин А происходит в течение первого года жизни ребенка.

Существует множество генетических механизмов возникновения заболеваний этой группы, обусловленных особенностями расположения генов глобиновых бел-ков и сложным контролем их транскрипции. Для a-цепи имеется два дуплициро-ванных гена, расположенных на хромосоме 16pl3.3-pter — (а, и a2). Гены р-глобино- вой цепи образуют на хромосоме 11р15.4-15.5 кластер. Последовательность генов соответствует этапам их экспрессии от периода эмбриогенеза до взрослого возраста - первым располагается ген е-цепи, затем два гена у-цепей (y-G и у-А), 6 и р. Продукты этих генов вместе с a-глобиновой цепью формируют различные типы гемоглобинов. Очередность такой экспрессии, по-видимому, регулируется генами контролирую¬щих регионов, расположенных в промоторной области на некотором расстоянии от 5'-конца этого кластера. При наличии мутаций, обусловливающих снижение или полное прекращение экспрессии той или иной глобиновой цепи, возникает повы¬шенная экспрессия других генов кластера. В результате образуются гемоглобины, не свойственные этому возрастному периоду. Заболевания, при которых количество а- или Р-глобинов уменьшено или они полностью отсутствуют и заменены в молекуле гемоглобина другими цепями (например, у или 5), называют средиземноморскими ли¬хорадками, или талассемиями (от греческого слова «таласса», которым в древности называли Средиземное море). В зависимости от нарушения синтеза а- или Р-глоби- новых цепей выделяют а- или Р-талассемии. Эти заболевания составляют значи¬тельную часть в структуре гемоглобинопатий и представлены множеством аллель¬ных вариантов, возникающих в результате точковых мутаций в генах глобиновых це¬пей. К настоящему времени описано более 300 таких мутаций, большинство из них очень редки. Наиболее выраженные клинические проявления обусловлены мутаци¬ями, затрагивающими функционально значимые участки белковой молекулы (т.е. теми мутациями, которые нарушают формирование вторичной и третичной структу¬ры глобина или аминокислотную последовательность в местах прикрепления тема или контактах цепей друг с другом. К наиболее распространенным аллельным вари¬антам гемоглобинопатий, помимо талассемий можно отнести серповидноклеточную анемию, метгемоглобинемию и эритроцитоз.