Глава 1. Определение заболевания и история вопроса
Лимфома Ходжкина (ЛХ) – первичное опухолевое заболевание лимфатической системы, характеризующееся образованием гранулем из лейкоцитов и макрофагов с наличием клеток Березовского-Штернберга-Рид.
В 1832 году английский патологоанатом Томас Ходжкин описал 7 больных, у которых имелись лихорадка, генерализованная лимфоаденопатия и поражение селезенки, не связанные с инфекцией, воспалением или метастазами других опухолей. В 1865 году S. Wilks предложил название «болезнь Ходжкина». Этот термин закрепился в англоязычной литературе. Кутырев в 1875 году описал гистологическую картину поражения лимфоузлов при лимфогранулематозе (ЛГМ), а другой наш соотечественник С.Я. Березовский в 1890 году постулировал, вопреки господствовавшей гипотезе о туберкулезном происхождении ЛГМ, опухолевый характер болезни и открыл в гранулемах при ЛГМ особые гигантские клетки. В 1898 году данные Березовского подтвердил К. Штернберг. В дальнейшем морфологию клеток Березовского-Штернберга детально изучила американка Д. Рид в 1902 году. Так образовался сложный русско-евро-американский эпоним – клетки Березовского-Штернберга-Рид. Термин «лимфогранулематоз» был предложен в 1904 году на VII съезде немецких патологов в Вене.
До середины XX века ЛГМ оставался фатальным заболеванием, 90% больных не переживали 5 лет с начала болезни. В 50-ые годы началась революция в лечении опухолей, в том числе и лимфомы Ходжкина. Сейчас более 90% заболевших могут быть полностью излечены благодаря принципиальному улучшению диагностики с введением понятия клинического стадирования, проводимого на основании использования современных информативных цитологических и инструментальных методов обследования и разработке методов комбинированной полихимио- и лучевой терапии, адаптированной к стадиям болезни.
Глава 2. Эпидемиология
Заболеваемость ЛГМ составляет 2,8 на 100 000 населения в США и 2,3 в России. В Российской Федерации в 1998 г. отмечено 3367 случаев ЛГМ. Болезнью Ходжкина болеют люди любого возраста. В возрасте до года ЛГМ не встречается, к 4-6 годам наблюдается первый пик заболеваемости у детей, а к 12-14 годам – второй. Мальчики до 7 лет болеют в 3 раза чаще девочек, но к 15-16 годам это соотношение выравнивается. Далее кривая заболеваемости достигает максимума в интервале 20-25 лет. Затем, после значительного снижения, кривая заболеваемости вновь начинает возрастать после 50 лет, совпадая с повышением числа онкологических заболеваний в популяции. Среди молодых больных преобладаю женщины, причем, по данным исследователей США, ЛГМ чаще встречается у незамужних. Среди больных старших возрастных групп преобладают мужчины. Описаны отдельные случаи заболевания ЛГМ в одной семье, однако реально высокий риск имеется лишь у близнецов. Если один из близнецов болен ЛГМ, то у второго близнеца риск заболеть этой же болезнью в 7 раз выше, чем у других членов семьи или в популяции. Наиболее высокий риск у монозиготных близнецов молодого возраста – выше популяционного в 99 раз.
Глава 3. Этиология и патогенез
Этиологический фактор ЛГМ неизвестен. В 1971 A.S. Evans, а затем в конце 80-х годов N. Mueller выявили зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейн-Барр и частотой возникновения ЛГМ. По их данным, риск возникновения ЛГМ среди тех, кто перенес инфекционный мононуклеоз и инфицирован вирусом Эпштейн-Барр, втрое выше по сравнению с неинфицированной популяцией.
Предполагается также влияние различных других вирусов – ретровирусов, герпетических вирусов, вируса человеческого иммунодефицита и ряда других. Наряду с вирусной теорией обсуждается этиологическая роль ионизирующей радиации, иммуносупрессии, генетических факторов (наличие HLA CW7, DR5, DR6).
Несмотря на более чем полуторовековую историю изучения лимфомы Ходжкина, опухолевая природа патогномоничных для нее клеток Штернберга-Рид получила объективное подтверждение только в последнее десятилетие.
В 80% случаев клетки Ходжкина и Штернберга-Рид происходят из зрелых, медленно пролиферирующих В-лимфоцитов герминального (зародышевого) центра фолликулов лимфатического узла, а в 20% являются дериватами (потомками) Т-клеточной линии цитотоксических лимфоцитов.
Патогенез болезни Ходжкина
В зародышевом (герминальном) центре лимфатического узла в процессе нормального иммунного ответа антигензависимые В-лимфоциты трансформируются в медленно пролиферирующие центробласты. Одновременно с пролиферацией и дифференцировкой центробластов в центроциты происходят соматические мутации в вариабельных участках генов, отвечающих за синтез иммуноглобулина. Следствием этих мутаций является переключение синтеза иммуноглбулинов с продукции IgM на продукцию IgG и IgA. В процессе мутации в генах Ig некоторых клеток возникают различные поломки, в результате чего клетка не может продуцировать Ig. Процесс соматической мутации необходим для повышения специфичности (аффинности) иммуноглобулиновых цепей. В результате соматической мутации происходит разделение В-лимфоцитов на центроциты, способные синтезировать высокоаффинные к данному антигену иммуноглобулины, и центроциты, которые не могут синтезировать иммуноглобулины или синтезируют лишь низкоаффинные иммуноглобулины. При нормальном развитии лимфоцитов происходит селекция центроцитов с нормальным генотипом и высокоаффинным Ig на поверхности, а затем их дальнейшая дифференцировка в клетки памяти или в длительно живущие плазматические клетки.
В-лимфоциты с измененным генотипом подвергаются апоптозу (запрограммированная смерть), так как не могут экспрессировать на своей поверхности высокоаффинные иммуноглобулины. Именно отсутствие экспрессии иммуноглобулинов характеризует клетки Ходжкина и Штернберга-Рид, хотя соматические мутации в этих клетках происходят с обычной интенсивностью. Поскольку клетки Ходжкина и Штернберга-Рид, являющиеся дериватами В-клеток герминального центра лимфатического узла, несут в себе нежелательные мутации, они должны были бы подвергнуться апоптозу, а раз этого не произошло, значит апоптоз в этих клетках блокирован. Факторами, блокирующими апоптоз, могут быть вирусы (например, вирус Эпштейн – Барр), дисфункция генов, контролирующих клетки с нежелательными генетическими нарушениями, и/или медиаторы апоптоза, такие, как p53, BCL-2, MYC. Предполагается, что вирус Эпштейн-Барр может активировать протоонкоген BCL-2, который в свою очередь блокирует процесс апоптоза, и таким образом клетки Штернберг-Рид избегают запрограммированной смерти.
Таким образом, события, которые происходят в герминальном центре лимфатического узла, играют решающую роль в патогенезе лимфогранулематоза, основным механизмом, обуславливающим начало злокачественной пролиферации, является блок апоптоза.
Доказательством клональности гигантских клеток явились их анеуплоидный кариотип, образование клеточных линий в культурах in vitro и способность развивать опухоль при пересадке под капсулу почки или в печень безтимусным иммунодефицитным мышам материалов биоптатов пораженных лимфоузлов.
Фенотип клеток Березовского-Штернберга
Антиген |
Экспрессия на нормальных клетках |
Экспрессия на клетках Березовского-Штернберга при различных гистологических типах |
CD25 CD30 (Ki-антиген) CD71
CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD15 CD20 CD74 CD75 ICAM-1 CD58 HLA-DR |
Активированные Лф и Мон Активированные Лф и Мон Макрофаги, стволовые клетки, Мон Т-Лф Т-Лф Т-Лф, Мон Т-В-Лф Т-Лф Гранулоциты В-Лф В-Лф, Мон В-Т-Лф, гранулоциты Т-Лф Все клетки крови В-Т-Лф, Мон |
Все (+++) Все (+++) Все (+++)
НС (++) НС (+); СК(+) НС (+); СК (+) НС (+) Все (+), кроме ЛП Все (+++) ЛП (+++) Все (+++) ЛП (+++) Все (+++) Все (+++) Все (+++)
|
Обозначения: «+» - < 30%, «++» - < 60%, «+++» - > 60% положительных клеток; НС – нодулярный склероз, СК – смешанно-клеточный вариант, ЛП – лимфоидное преобладание.
Как следует из представленных в таблице 1 данных, на поверхности клеток Штернберга-Рид могут обнаруживаться самые разные антигены. Наибольшее число доказательств было получено относительно 3-х возможных источников происхождения опухолевых клеток: активированные Т- и В-лимфоциты, макрофагально/гистиоцитарные клетки.
В пользу В-клеточного происхождения клеток Штернберга-Рид, кроме нахождения специфических дифференцировочных маркеров, свидетельствует также обнаружение поверхностных и цитоплазматических иммуноглобулинов. Эти клетки происходят из зрелых, медленно пролиферирующих В-лимфоцитов герминального (зародышевого) центра фолликулов лимфатического узла. В-лимфоцитарное происхождение приписывают клеткам Штернберга-Рид при лимфоцитарном преобладании.
У ряда больных клетки Штернберга–Рид обнаруживают признаки антигенпрезентирующих клеток: привлечение к себе активированных Т-лимфоцитов, положительная реакция на неспецифическую и кислую эстеразу. Эти клетки являются дериватами(потомками) Т-клеточной линии цитотоксических лимфоцитов.
Принципиально важным является наличие на клетках Штернберга-Рид CD 30 (Ki-антиген) и СD15 антигенов, что учитывают при иммуногистологическом подтверждении диагноза ЛХ.
Независимо от своего происхождения клетки Штернберга-Рид обеспечивают определенное клиническое и гистологическое оформление болезни благодаря цитокинам, продуцируемым этими опухолевыми клетками